췌장암의 증거 기반 보완 치료: 파리칼시톨, 하이드록시클로로퀸, 정맥 내 비타민 C, 스타틴, 메트포르민, 커큐민, 아스피린을 포함한 보조 요법의 검토

췌장암의 증거 기반 보완 치료: 파리칼시톨, 하이드록시클로로퀸, 정맥 내 비타민 C, 스타틴, 메트포르민, 커큐민, 아스피린을 포함한 보조 요법의 검토

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6049054/#box1-cmar-10-2003    2018년 7월.  스티븐 비겔슨

 

이 논문을 쓴 사람이 바로 췌장암 진단을 받은 후 현재 관해가 된 알레르기 천식 전문의입니다.

진단 당시 저자는 머리와 꼬리에 종양이 있었다. 산란된 복막 전이 및 11,575 U / mL의 CA19-9.

 

Weill-Cornell 및 Johns Hopkins 대학의 의사들과 협력하여 저자는 화학 요법과 정맥 (IV) 파리칼시톨 (25μg 3 회 /주) 및 경구 하이드록시 클로로퀸 (600μg BID)으로 치료를 시작했다.

 

저자는 현재 15 U /mL의 최신 CA19-9로 완전한 반응을 보였고 가장 최근의 CT 스캔에서 활동성 질병의 증거가 없다.

https://blog.naver.com/grsanga/222700704557

[해외논문 호전사례] 4기 췌장암, 환자가 의사

 

 

비타민 D

비타민D  결핍과 암

비타민 D 결핍은 대부분의 암 환자에게 흔히 나타납니다. 

한 연구에 따르면 암 환자의 75%가 비타민 D 수치가 낮습니다. 

 

비타민 D 수치가 24ng/mL 미만인 환자에서 3기 질환의 위험은 비타민 D 수치가 높은 환자보다 거의 3배였다. 2

암 환자는 비암 1차 진료 환자 집단(30.6ng/mL)에 비해 유의하게 낮은 평균 혈청 비타민 D 수준(24.9ng/mL)을 보였다. 3

 

췌장암과 관련하여 2개의 대규모 미국 코호트를 조사한 연구에서 총 122,198명 중 365명이 췌장암에 걸렸습니다.

비타민 D가 함유된 식품의 식이 섭취가 많을수록 췌장암 위험이 낮아집니다. 4

 

451건의 사례와 1,167명의 대조군이 있는 5개의 예상 코호트에 대한 통합 분석에서 비타민 D의 혈장 수치가 높을수록 췌장암 위험이 낮았습니다( P = 0.005). 5

 

비타민D의 합성 유사체인 파리칼시톨

파리칼시톨은 비타민 D 수용체 작용제로 작용하는 변형된 형태의 비타민 D

현재 투석 환자의 부갑상선 기능 항진증을 치료하거나 예방하기 위해 정맥 내 또는 경구로 사용할 수 있다.

 

최근 Salk Institute for Biological Studies의 연구자들은 paricalcitol이 종양을 감싸는 보호막 역할을 하는 췌장 종양의 기질을 뚫는데 도움이 된다는 사실을 발견했다. 

 

기질은 종양의 혈관 구조를 막고 종양 부위로의 화학요법 전달을 억제하는 세포외 기질의 일부.

특히, 췌장 성상 세포(종양 세포를 둘러싸고 있는 세포)는 췌장암에서 특히 활성화되어 기질의 생성을 유도한다.

 

성상세포는 비타민D 수용체의 수치가 높으며 파리칼시톨에 의한 수용체의 차단은 기질 생산을 비활성화 합니다. 6 

성상세포는 또한 국소 종양 성장을 강화하고 혈관 신생에 기여하며 전이를 가능하게 하는 사이토카인과 성장 인자를 생산합니다. 또한 성상 세포는 암 세포와 함께 전이하여 파종, 생존 및 증식을 돕습니다. 7

 

 

그림 1. 성상세포(Stellate cell)는 췌장암에서 과민성이며 비타민 D에 의해 비활성화 됩니다.

 

쥐에서 젬시타빈 + 파리칼시톨은 기질 활성화와 종양 크기가 모두 크게 감소하여 생존 기간이 57% 연장되었다. 7

기질 비활성화 외에도 비타민 D는 세포 증식, 분화 및 분열을 제어하는 ​​세포 주기 억제제, 특히 p21 및 p27의 상향 조절에 이차적으로 항증식 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 8 

 

연구에서는 세포 주기 키나제 억제 정도와 상관관계가 있는 파리칼시톨로 치료한 마우스에서 여러 췌장 종양 라인이 감소하는 것으로 나타났습니다. 8

 

마지막으로, 파리칼시톨은 종양으로의 T 세포 침투를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

 

종양 절제 전 1개월 동안 파리칼시톨로 치료받은 환자를 대상으로 한 소규모 I상 연구에서 종양 내부 및 주변에서 T 세포 수의 10~100배 증가가 관찰되었습니다. 9 

 

비타민 D가 종양의 면역 환경에 영향을 미칠 것이라는 희망은 paricalcitol과 면역 요법 및 화학 요법을 결합한 2상 연구의 시작에 영감을 주었습니다. 10

 

비타민 D는 췌장암에 국한되지 않고 다른 많은 항암 효과를 가질 수 있습니다. 

증거에 따르면 비타민 D는 세포 사멸을 촉진하여 더 빠른 암세포 사멸을 유도합니다. 11 

이것은 망막모세포종과 같은 다른 암에서 평가되었습니다. 12 

 

비타민 D는 종양 내에서 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났습니다. 13 

종양은 혈관이 잘 형성되어 있지 않으면 몇 밀리미터보다 크게 자라거나 전이할 수 없습니다.

 

파리칼시톨의 안전성

안전성 면에서 파리칼시톨은 다른 형태의 비타민 D에 비해 고칼슘혈증, 고인산혈증 또는 칼슘 및 인 수치 상승을 일으킬 가능성이 적다. 이는 주로 칼슘과 인의 장 흡수에 대한 감소된 영향 때문. 14

 

진행성 전립선암 남성을 대상으로 한 IV 파리칼시톨의 1상 용량 증량 시험에서 환자는 최대 25μg을 3회/주 정맥 주사했습니다. 심각한 고칼슘혈증은 드물었고 해당 연구에서 파리칼시톨의 최대 허용 용량에 도달하지 않았으므로 더 높은 용량에서도 심각한 부작용이 없을 수 있음을 나타냅니다. 15 

 

파리칼시톨을 25μg 용량 주 3회 정맥내 투여하면 인간에게 심각한 부작용 위험이 거의 없이 잘 견딘다.

 

국내에는 젬플라주(에브비), 파시톨주(보령), 휴시톨주(휴온스)가 생산되고 있다.

 

 

하이드록시클로로퀸

자가포식(Autophagy)은 더 이상 필요하지 않은 독성 물질, 자유 라디칼 및 손상된 세포 소기관을 포함한 세포내의 구조가 제거 대상입니다.

 

그들은 연장되고 둘러싸서 autophagosome을 형성하는 이중막 구조로 둘러싸여 있습니다. 

그런 다음 autophagosome은 리소좀과 융합하여 외피 구조를 분해하고 제거합니다. 

 

이 과정은 암세포 생존에 필요한 다른 중요한 세포 기능을 보충하기 위해 에너지를 생성합니다. 16 

자가포식은 에너지를 생성하는 것 외에도 세포에 손상을 줄 수 있는 독성 물질을 제거하는 작용을 합니다. 17 

 

클로로퀸과 같은 약물과 독성이 덜한 하이드록시클로로퀸은 과정의 마지막 단계를 억제하여 리소좀이 자가포식소체에 포함된 바람직하지 않은 물질을 제거하는 것을 방지합니다. 18

 

췌장암에서 autophagy가 중요한 이유는 무엇입니까?

췌장 종양의 90% 이상에서 발견되는 KRAS 유전자 돌연변이

==> 췌장암 세포의 극단적인 회복력을 담당할 수 있는 자가포식 과정을 상향 조절한다. 19 

 

KRAS 종양 유전자의 마우스 도입 : 자가포식을 강화하여 더 빠르게 성장하고 더 공격적인 종양으로 이어졌다. 20 

췌장암은 다른 암보다 더 많이 자가포식에 의존하는 것으로 보인다.

연구에서는 이러한 암세포 내에서 증가된 자가포식 활성이 발생함을 보여준다. 21

 

종양 내에서 빠르게 분열하는 세포는 재생산을 위해 정상 세포보다 더 많은 에너지를 필요로 한다. 

화학요법제가 췌장암 세포를 공격할 때 자가포식을 통해 에너지를 보존하는 능력이 특히 중요해진다.

 

실험실 췌장암 세포 연구에 따르면 자가포식을 억제하면 활성 산소 독소 증가, DNA 손상 증가, 미토콘드리아 산화적 인산화 감소로 이어지는 대사 결함 유발 등의 과정에 의해 암세포의 생존이 더 어려워지는 것으로 나타났다. 21

 

쥐 연구에서 감소된 자가포식은 강력한 종양 퇴행과 쥐의 생존 연장으로 이어졌습니다. 

16마리의 마우스 이종이식 연구에서 클로로퀸에 대한 반응은 극적이었습니다. 

 

클로로퀸으로 치료한 8마리의 마우스 중 7마리(88%)가 180일 동안 생존한 반면, 치료를 받지 않은 8마리의 마우스는 모두 140일 이내에 사망했습니다. 21 

 

유전적 췌장 종양이 있는 마우스를 대상으로 한 추가 연구에서도 유망한 결과가 나타났습니다.

 

인간 연구

화학요법없이 하이드록시클로로퀸만을 사용한 한 인간 연구에서는 환자 20명중 2명에게만 진행성 질환이 없는 실망스러운 결과가 나타났다.  22 

매일 800mg의 하이드록시클로로퀸과 수술 전 단기 화학방사선 요법 및 젬시타빈을 투여한 환자 50명을 대상으로 한 또 다른 음성 연구에서 무병 생존율은 유의하게 개선되지 않았습니다. 23 

긍정적인 측면에서 진행 중인 2상 연구의 중간 보고서는 고무적인 결과를 보여주었습니다. 

 

화학 요법과 함께 매일 1,200mg의 하이드록시클로로퀸을 투여받는 절제 또는 경계성 절제 가능한 췌장암 환자 54명을 분석한 이 연구에서는 파괴된 종양 비율이 하이드록시클로로퀸 그룹에서 더 좋은 것으로 나타났습니다( P= 0.004). 

 

또한 하이드록시클로로퀸을 투여받은 환자의 CA19-9 종양표지자는 화학요법 단독군의 10%에 비해 20% 감소했으며( P = 0.014), 수술 당시 양성 림프절의 총 수에 대한 비율이 림프절의 수는 hydroxychloroquine 그룹 대 대조군에서 더 낮았습니다(0.03 vs. 0.05; P = 0.02). 

 

하이드록시클로로퀸 그룹은 종양에서 더 큰 세포자멸사, 더 적은 기질 활성화, CD4 및 CD8 T 세포의 더 큰 침윤( 각각 P = 0.016 및 P = 0.046), PD-L1의 더 큰 종양 발현을 보였습니다. 

이 연구에서 부작용은 관찰되지 않았습니다. 24

 

하이드록시클로로퀸과 관련된 위험

하이드록시클로로퀸과 관련된 주요 위험은 잠재적으로 실명으로 이어질 수 있는 망막병증입니다. 

200mg 2x/day의 일반적인 용량(자가면역 ​​질환의 경우)에서 위험은 20년 후 망막병증이 발병하는 환자의 2% 미만으로 매우 작습니다. 25 

 

자가포식을 방지하기 위해 테스트 중인 고용량(800–1,200mg 일일 투여량이 현재 임상 시험 중임)은 더 높은 위험을 수반합니다. 

 

2건의 소규모 연구에서 2년 이내에 어느 정도의 망막 손상이 발생하는 것으로 나타났습니다. 26 

따라서 고용량에서는 조기 발견만이 심각한 망막 손상을 예방할 수 있는 유일한 방법이므로 6개월마다 안과 전문의의 검진을 받는 것이 좋습니다.

 

 

비타민C

증거에 따르면 세포독성을 유도하는데 필요한 높은 혈중 농도는 IV 투여로만 달성할 수 있습니다. 33  

IV 비타민 C는 용혈의 위험 때문에 G6PD 결핍 환자에서 피해야 하지만 그렇지 않으면 거의 모든 환자에서 내약성이 매우 우수한 것으로 보입니다.

 

비타민 C를 경구 투여하면 혈장 농도는 100μM에서 최고조에 달합니다.

더 많은 양을 경구 투여하면 흡수가 감소하고 소변 배설이 증가하므로 혈액 수치가 상승하지 않습니다.

 

대조적으로, 비타민 C를 정맥 주사할 때 독성 없이 1mM 이상의 혈장 농도를 달성할 수 있습니다. 33 – 36

 

비타민 C는 카탈라아제 결핍 암세포에 특히 유독한 과산화수소로 분해되기 때문에 효과가 있는 것으로 믿어집니다.

건강한 비암성 세포는 과산화수소의 독성 영향으로부터 자신을 보호하기에 충분한 카탈라아제를 생성하므로 부작용이 없습니다. 37 – 39

 

암 치료에서 비타민 C의 효과에 대한 또 다른 이론은 비타민 C의 독성이 KRAS 및 BRAF 돌연변이 세포에서 상향 조절되는 GLUT1 포도당 수송체를 통해 산화된 형태인 탈수소아스코베이트(DHA)의 흡수 증가로 인한 것이라고 제안합니다.

 

증가된 DHA 흡수는 글루타티온을 고갈시키고 글리세르알데하이드 인산 탈수소효소를 비활성화함으로써 산화 스트레스를 유발하여 에너지 위기와 세포 사멸을 초래하는 것으로 믿어집니다.

 

두 이론이 모두 맞을 가능성이 높습니다.

 

IV 비타민 C는 또한 죽이기 어려운 췌장암 줄기세포(CSC)의 대사 결함을 유발할 수 있습니다.

 

이들은 화학 요법에 가장 내성이 있는 세포이며 전이성 세포가 파괴된 후에도 암의 재발을 담당합니다.

이러한 줄기 세포는 해당 작용과는 반대로 산화적 인산화(OXPHOS)를 주요 에너지원으로 사용합니다.

 

최근 연구에 따르면 비타민 C는 미토콘드리아 트리카르복실산 회로와 OXPHOS에 공급되는 에너지 대사의 억제제이기 때문에 줄기 세포 집단을 표적으로 삼는데 사용할 수 있습니다.  44

 

실험실 연구에서 비타민 C는 췌장암을 포함한 다양한 암 세포주에 강력한 세포독성을 나타내는 것으로 입증되었다. 44

또한 몇 가지 일반적인 화학요법 약물의 세포 독성을 높이는 것으로 나타났다.  37 , 41 , 54

 

 

마우스 연구

시험관 내 연구는 동물 연구에서 추가로 확인되었으며, 여기서 IV 비타민 C는 인간에서 쉽게 달성할 수 있는 용량으로 간, 난소, 췌장 및 교모세포종 종양의 성장률을 감소시켰습니다. 55

 

7개의 다른 췌장 세포주를 조사한 연구에서 췌장 종양 이종이식편이 있는 마우스에 투여된 젬시타빈-비타민 C 조합은 젬시타빈 단독에 비해 성장 억제를 지속적으로 향상시켰습니다.

젬시타빈 단독 투여보다 50% 이상 성장 억제가 관찰되었으며 비타민 C 투여는 젬시타빈 용량 절약 효과를 입증했습니다.  39

 

비타민 C로 처리된 쥐에서 췌장 종양의 성장 속도가 NaCl을 받은 대조군과 비교하여 더 느린 것으로 관찰되었습니다.

또한, 비타민 C를 투여받은 마우스는 대조군에 비해 생존율이 증가했습니다(68일 대 78일, P < 0.0001).  38

 

인간 연구

미국의 소규모 1상 임상 시험에서 췌장암에 대해 젬시타빈에 IV 비타민 C를 추가하면 환자의 평균 생존 기간이 12개월로 연장되는 것으로 나타났습니다. 과거의 생존기간은 5.65 개월이였습니다.  56

 

젬시타빈 및 에를로티닙과 조합된 IV 비타민 C에 대한 또 다른 I상 연구에서 9명의 피험자 중 7명이 안정적인 질병을 앓았고 2명만이 진행성 질병을 가졌습니다. 심각한 독성은 없었습니다. 57

 

비타민 C와 오프라벨 치료의 조합

생쥐나 인간에 대한 연구는 다른 오프 라벨 치료를 결합하여 수행된 적이 거의 없습니다.

이론적으로 일부 조합은 시너지 효과를 낼 수 있습니다.

 

예를 들어, IV 비타민 C는 암세포 내에서 자유 라디칼 과산화수소를 증가시킵니다.

이것은 아마도 세포를 해독하기 위해 autophagy 를 촉발합니다.  38 , 58

 

자가포식을 억제하는 히드록시클로로퀸을 추가하면 과산화수소를 제거하기가 더 어려워져 세포가 더 빨리 사멸할 수 있습니다.

마지막으로, 메트포르민과 비타민 C는 둘 다 췌장 줄기 세포에서 OXPHOS를 차단하는 것으로 나타났기 때문에 시너지 효과를 낼 수 있습니다.

 

 

메트포르민

당뇨병 치료제인 메트포르민은 췌장암 세포를 억제하는 효과가 있는 것으로 보이지만 전이성 암세포는 억제하지 못하는 것으로 나타났다. 

따라서 전이성 질환에는 도움이 되지 않을 수 있지만 암 예방, 질병 초기 및 관해 후 재발 예방에 유용할 수 있습니다.

 

작동 원리

췌장 CSC는 에너지때문에 미토콘드리아 산화 대사에 의존하는 반면, 전이성 세포는 해당 작용에 의존합니다. 59 

메트포르민은 미토콘드리아를 억제하여 줄기 세포의 산화 대사를 차단하여 에너지 위기를 일으켜 세포 사멸을 유발합니다. 메트포르민은 미토콘드리아 호흡을 감소시키기에 메트포르민으로 처리된 세포는 에너지적으로 비효율적입니다. 

 

CSC에서 미토콘드리아 산화 대사의 억제는 생존을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다. 60

한 연구에서 줄기 세포는 결국 대사 과정을 변화시켜 적응하고 메트포르민에 내성을 가지는 것이 나타났습니다. 57

 

메트포르민의 두 번째 효과는 포유동물의 라파마이신 표적을 간접적으로 억제하는 것입니다. 

 

췌장암에서 mTOR 경로는 RAS의 하류에서 기능하므로 KRAS 돌연변이에 의해 부분적으로 활성화됩니다. 

이 경로의 활성화는 불량한 예후와 상당한 상관관계가 있습니다. 61 

 

mTOR 경로의 주요 조절자인 MTORC1은 리보솜 생합성과 유전자 전사를 자극하여 주로 줄기 세포 내에서 세포 성장, 분열 및 분화를 유도합니다.

 

메트포르민이 가지고 있는 세 번째 효과는 비타민 D에서 볼 수 있는 것과 유사한 데스모플라시아를 감소시키는 것입니다.    desmoplasia = 종양에 반응하여 결합 조직이 형성되는 것

 

이것은 세포외 기질을 생성하는 췌장 성상 세포의 활성화를 억제하고 염증을 감소시키기 위해 면역 세포를 재프로그래밍함으로써 발생합니다. 

메트포르민의 경우 이 효과는 주로 과체중 당뇨병성 췌장암 환자에서 나타납니다. 62 , 63

 

마지막으로, 증거에 따르면 메트포르민은 특정 마이크로 RNA(miRNA)의 조절을 해제하여 CSC 기능을 약화시켜 약물 내성 췌장암 세포의 증식, 이동 및 침입을 억제합니다.

miRNA는 침습에서 전이 발달, 췌장암의 약물 내성에 이르는 여러 생물학적 활동의 조절에 관여하는 작은 비암호화 RNA입니다. 64

 

마우스 연구

이종이식 마우스 모델에서 저용량의 메트포르민은 4가지 유전적으로 다른 유형의 유방암에서 세포 변형을 억제하고 CSC를 선택적으로 죽였습니다. 65

 

메트포르민이 췌장 상피내 종양(PanIN)에 미치는 영향과 마우스에서 췌장암으로의 진행에 대한 연구에서 메트포르민 2회 용량은 췌장 종양 중량을 각각 34% 및 49% 감소시켰습니다( P < 0.03–0.001). 

 

약물 치료는 PanIN3(carcinoma in situ) 병변을 각각 28% 및 39% 억제하고( P < 0.002) 췌장에서 암종 확산을 유의하게 억제했습니다. 

CSC 마커는 췌장 조직에서 유의하게 감소했습니다( P < 0.04–0.0002). 

 

이 연구는 메트포르민의 생물학적 효과가 감소된 CSC 마커인 CD44 및 CD133, CSC 마커 및 mTOR 신호전달 경로의 조절을 통해 매개됨을 시사한다. 66

 

고지방식이를 먹인 햄스터에 대한 또 다른 연구에서 메트포르민을 투여하지 않은 햄스터의 50%에서 악성 병변이 발생한 반면 메트포르민 그룹에서는 그렇지 않았습니다( P < 0.05). 

 

비-메트포르민 그룹은 또한 메트포르민 그룹(햄스터당 1.8개)보다 섬(햄스터당 8.6개)에서 발견된 과형성 및 전암성 병변이 훨씬 더 많이 발생했습니다. 67

 

세 번째 연구에서 쥐에게 경구 투여된 메트포르민은 MaiPaca-2 이식 이종이식편을 67% 억제하고 용량 의존적 방식으로 미리 확립된 PANC-1 이종이식편의 성장을 현저히 감소시켰습니다. 

 

메트포르민 처리 이종이식편에서 MTORC1 및 세포외 신호 조절 키나아제 신호의 감소도 입증되었습니다. 68

 

메트포르민과 라파마이신을 비교한 또 다른 연구에서, 라파마이신의 효과는 더 극적이었지만 둘 다 비히클에 비해 종양 부담을 크게 줄였습니다. 

또한 메트포르민과 라파마이신 모두 종양의 mTOR 활성을 유의하게 감소시켰습니다. 69

 

인간의 췌장암 예방

영국에서 치료를 받은 62,809명의 당뇨병 환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서 메트포르민 단독 요법은 암 위험이 가장 낮았습니다. 

 

메트포르민 사용은 유방암이나 전립선암 위험에 영향을 미치지는 않았지만 결장암이나 췌장암 위험을 낮추는 것과 관련이 있었습니다. 70

 

MD Anderson Cancer Center에서 4년에 걸쳐 수행된 다른 병원 기반 사례-대조군 연구에서 메트포르민을 복용한 당뇨병 환자는 메트포르민을 복용하지 않은 환자에 비해 췌장암 위험이 유의하게 낮았습니다( P = 0.001). 

 

대조적으로, 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제를 복용한 당뇨병 환자는 이러한 약물을 복용하지 않은 당뇨병 환자에 비해 췌장암 위험이 유의하게 더 높았다. 

 

이 연구는 당뇨병 환자에서 메트포르민 사용이 위험 감소와 관련이 있고 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제 사용이 췌장암 위험 증가와 관련이 있음을 보여줍니다. 71

 

췌장암에 대한 긍정적인 인간 연구

최근 2건의 소규모 연구에서 초기 단계의 질병에서 생존율이 향상되었음을 보여주었습니다.

44명의 환자를 대상으로 한 최근 소규모 II상 연구에서 절제 가능한 췌장암이 있는 당뇨병 환자에서 메트포르민을 사용하여 생존율이 향상되는 경향이 나타났습니다.

 

전체 생존 중앙값 10.4개월은 메트포르민을 복용하지 않은 그룹보다 복용한 그룹에서 더 길었습니다.

또한 5년 생존율은 각각 34%와 14%로 대조군보다 메트포르민 투여군이 더 높았다.

 

본 연구의 규모가 작기 때문에 결과가 통계적 의미에 도달하지 못했습니다. 72

 

302명의 췌장암 당뇨병 환자를 대상으로 한 또 다른 후향적 연구에서 2년 생존율은 메트포르민군이 30.1%, 비메트포르민군이 15.4%였다( P =0.004). 

 

전체생존기간 중앙값은 메트포르민군이 15.2개월, 비메트포르민군이 11.1개월이었다( P =0.004). 

메트포르민의 유익한 효과는 모든 질병 단계에서 나타났지만 비전이성 질병이 있는 환자에서만 통계적 유의성에 도달했습니다. 73

 

전이성 질환이 있는 인간에 대한 음성 연구

불행히도, 메트포르민은 전이성 질환이 있는 60명 및 121명의 환자에 대한 2상 II 연구에서 효과적인 것으로 나타나지 않았습니다. 74 , 75

 

췌장암이 있는 980명의 당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민을 투여한 후향적 연구에서, 그 발견은 전이성 질환에서 어떠한 이점도 나타내지 못했고 국소적으로 진행된 질환이 있는 환자에서 작은 보호 효과만을 보여주었다. 76

 

췌장암이 있는 12,572명의 메디케어 환자에 대한 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 데이터 분석에서 스타틴에 노출되지만 메트포르민에는 노출되지 않습니다.

 

스타틴 단독 사용은 전체 사망률 감소와 유의하게 관련이 있으며 2가지 조합은 스타틴 단독 사용보다 우수하지 않음을 보여주었습니다. 77

 

 

스타틴

스타틴이 여러모로 나오는데 지질 생합성에 관계하기 때문에 중요하다.

암세포는 세포막에 콜레스테롤을 공급하기 위해 증가된 지질 생합성이 필요하다.

여기에서 스타틴은 콜레스테롤 생성을 억제하기에 작은 역할을 한다.

 

더 중요한 것은 스타틴이 HMG-CoA 환원 효소의 억제를 통해 콜레스테롤 형성뿐만 아니라 전체 메발로네이트 경로를 억제한다는 것이다.

 

콜레스테롤외에도 이 경로는 이소프레노이드, 돌리콜, 유비퀴논 및 이소펜테닐 아데닌의 생성으로 이어진다.

이 경로의 여러 구성원은 여러 암 세포주의 생존에 필수적인 것으로 나타났다.

 

이러한 인자의 생성을 억제하면 암세포 성장, 단백질 합성 및 세포주기 진행이 감소하고 많은 암에서 세포가  사멸한다.

이러한 효과는 콜레스테롤과 무관한 것으로 보이며 실제 연구 결과 콜레스테롤 수치와 암 진행 사이의 상관 관계가 나타나지 않았다.

 

스타틴의 종류중에서 소수성/친유성 스타틴(아토르바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴)은 생물학적 막을 잘 통과하기에 친수성 스타틴(프라바스타틴, 로수바스타틴) 보다 더 암 치료에서 효과적일 가능성이 높다.

 

췌장 세포주에서 피타바스타틴을 사용한 연구에서 용량 의존적 성장 억제가 밝혀졌습니다. 

 

최근 연구에 따르면 대조군 쥐(144.9 ± 8.4일, P < 0.05) 에 비해 아토르바스타틴을 투여한 췌장암 쥐(171.9 ± 6.2일)의 생존율이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 

 

아토르바스타틴 치료는 종양 부피와 세포 증식을 유의하게 감소시켰습니다. 

아토르바스타틴은 또한 KRAS 단백질을 비롯한 여러 핵심 단백질과 그 활성을 억제했습니다. 81

 

췌장암 예방에도 스타틴이 효과 있다는 연구가 있다.

1,799,157명의 환자가 포함된 18개의 연구에 대한 메타 분석에서 췌장암의 발병률은 스타틴 요법 그룹에서 0.28%, 스타틴 요법을 받지 않은 그룹에서 0.54%였습니다. 82

 

50만명 넘는 재향군인을 대상으로 한 연구에서 6개월 이상의 스타틴 사용은 67 %의 췌장암 위험 감소와 관련이 있었다.

4년 이상 스타틴을 사용하면 80 %의 놀라운 위험 감소가 발견되었다. 83

 

여러 연구에서 스타틴 사용자 사이에서 췌장암 위험이 감소한 것으로 나타났지만 모든 암을 조사한 여러 연구에서는 특히 노인에서 암 위험이 증가한 것으로 나타났다.

이 전암 효과는 Treg 세포에 대한 자극 효과 때문인 것으로 생각된다. 84

 

 

췌장암 후향적 연구에서 스타틴을 복용하면 전체 생존율과 무병 생존율이 향상된 것을 알 수 있다.

췌장암 환자 2,427명을 대상으로 한 연구에서 심바스타틴 680명, 아토르바스타틴 149명을 대상으로 한 연구에서 조코르(심바스타틴)군은 31%, 리피토(아토르바스타틴)군은 39% 감소한 것으로 나타났다. 85

 

1,761명의 췌장암 환자 중 118명이 스타틴을 복용한 다른 연구에서 5년 전체 생존율은 스타틴 사용자의 경우 16.6%, 비사용자의 경우 8.9%였습니다( P = 0.012). 

Simvastatin이 가장 큰 효과를 보였습니다. 79

 

췌장암으로 절제술을 받은 226명의 환자 중 71명(31.4%)은 이전에 심바스타틴을 사용했고 27명(11.9%)은 이전에 로바스타틴을 사용했다. 

베이스라인에서 중등도 내지 고용량의 심바스타틴을 적극적으로 사용하면 전체 생존 및 무병 생존율이 향상되었습니다. 86

 

7,813명의 노인 췌장암 환자를 대상으로 한 연구에서 암 진단 후 스타틴 치료가 절제 가능한 저등급 췌장암 환자의 생존율 향상과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 87

 

14년 연구에 따르면 암 진단시 스타틴을 사용하면 덴마크 환자의 암 관련 사망률이 15% 감소하는 것으로 나타났습니다. 88

 

앞서 언급한 바와 같이 12,572명의 췌장암 메디케어 환자에 대한 SEER 데이터 분석은 스타틴에 노출되었지만 메트포르민에는 노출되지 않은 상태에서 특히 진단 후 스타틴 사용자에서 스타틴 사용이 전반적인 사망률 감소와 유의하게 관련이 있음을 보여주었습니다. 77

 

전이성 질환에 대한 혼합 연구

불행히도 114명의 4기 환자를 대상으로 한 이중 맹검 전향적 연구에서는 심바스타틴 40mg의 이점을 보여주지 못했습니다. 89

 

절제 불가능한 췌장암에 대해 엘로티닙-젬시타빈으로 치료받은 180명의 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 스타틴 치료의 이력이 전체 생존 기간을 개선한 것으로 나타났습니다( P = 0.026). 90

 

메트포르민의 경우 췌장 CSC를 억제하는 효과가 있지만 전이성 암세포는 억제하지 않는다.

췌장암에 메트포르민의 사용은 긍정적인 향상된 생존율을 보여준다.

스타틴과 메트포르민의 병용은 큰 의미는 없다. 스타틴은 단독으로 사용하는게 좋다.

 

 

커큐민

커큐민은 천연 식물에서 발견되는 항암제로 간주되는 기능 식품 중 가장 많이 연구되었다. 

커큐마 롱가( Curcuma longa ) 식물의 커큐민(Curcumin) 과 강황 성분은 췌장 세포주 및 쥐 연구에 대한 수많은 연구에서 다양한 항암 효과를 나타냈습니다. 95 – 114 

 

커큐민은 다양한 암의 전임상 모델에서 젬시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함한 다른 세포독성제의 효과를 강화하는 것으로 나타났다. 96 , 105 

가장 중요한 것은 특히 젬시타빈에 대한 내화학성을 예방하는 것 같습니다. 102 , 104 – 109

 

국립 암 연구소(National Cancer Institute)가 진행하는 커큐민이 포함된 임상시험 40개.  112 

 

강황 뿌리를 많이 섭취하는 국가에서는 암 발병률이 낮은 것으로 보고되었다. 110 , 111 

쥐 연구에서 커큐민은 유선 선암, 식도암, 가족성 선종성 용종증을 포함한 암을 예방하는 것으로 나타났다. 113 – 115

 

실망스럽게도 낮은 생체 이용률로 인해 효과가 제한됩니다. 

커큐민의 생체이용률을 향상시키기 위해 리포솜, 미셀 및 인지질 복합체의 형성을 포함하여 수많은 접근법이 수행되었으며 마이크로 입자의 피하 투여, 복강내 전달 및 IV 투여와 같은 다양한 투여 경로를 시도했습니다. 116

 

다행스럽게도 최근 커큐민 나노입자를 포함한 새로운 제형이 연구되고 있습니다. 

상표명이 Theracurmin ® 인 그러한 제품 중 하나는 현재 이용 가능하며 훨씬 더 높은 혈중 농도와 효능에 대한 더 큰 희망을 제공하는 것으로 보입니다. 

 

 

커큐민의 작용 원리

커큐민의 가장 중요한 효과는 전사 인자 NF-κB와 모든 다운스트림 산물의 억제.

많은 증거에서 NF-κB가 성장, 증식, 혈관 신생, 그리고 가장 중요하게는 내화학성에 중요한 역할을 한다.

 

대부분의 췌장 환자에서 화학 요법에 내성이 생기는 것이 주요 사망 원인이다. 

커큐민은 이 저항을 차단하는 것으로 보인다. 122 

 

예를 들어, 한 연구에서는 젬시타빈에 대한 내성이 NF-κB 활성에 의해 유도되고 커큐민이 이 과정을 억제한다는 것을 보여주었다. 107

 

최근 연구에서는 커큐민이 젬시타빈 내성 암세포에서 감수성을 회복한다는 것을 보여주었고 이종이식 마우스 모델에서 이 발견을 확인했습니다. 108

 

 

아스피린

결장암, 유방암에 대한 연구 2건에서 아스피린 사용으로 재발을 예방하는 것으로 나타났다.  133 , 134

 

4개의 연구에서 아스피린이 췌장암 예방에 도움이 될 수 있음을 보여주었습니다. 

첫번째는 2006년부터 2011년까지 중국 연구. 아스피린을 정기적으로 사용하면 췌장암 위험이 거의 절반으로 감소.  149

 

2005년 1월부터 2009년 8월까지 362명의 췌장암 사례와 690명의 무작위 표본 대조군에 대해 실시한 인구 기반 코네티컷 연구에 따르면 정기적으로 아스피린을 사용하는 피험자는 췌장암 위험이 더 낮았다.  

아스피린을 사용하는 기간이 길수록 혜택이 커집니다. 150

 

1992년부터 1999년까지 아이오와 주에 거주하는 28,283명의 폐경 후 여성 중 80명이 췌장암에 걸렸는데 아스피린을 사용하면 췌장암 위험이 감소하는 경향이 있었지만 비스테로이드성 항염증제는 그렇지 않았다. 151

 

마지막으로 Mayo Clinic은 2004년 4월 ~ 2010년 9월까지, NSAID나 아세트아미노펜을 사용하지 않고 아스피린을 사용하는 것이 췌장암 발병 위험을 낮추는 것과 관련이 있음을 발견했다. 152

 

췌장암 치료를 위한 아스피린에 대한 연구는 아직 수행되지 않았다. 

췌장암을 제외한 다양한 암에 대한 대부분의 관찰 연구 58개에 대한 최근의 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 전이성 확산이 감소하고 전체 사망률이 약 15% 감소하는 것으로 나타났습니다. 154

 

아스피린이 암을 예방하는 기전은 알려져 있지 않지만 연구에 따르면 암 세포 증식을 자극하는 c-MYC의 혈소판 상향 조절을 억제하는 아스피린의 능력 때문일 수 있습니다. 

이것은 결장암과 췌장암 세포주 모두에서 입증되었습니다. 155 , 156 

 

증거에 따르면 아스피린의 항암 효과는 혈소판에 미치는 영향은 있지만 전이를 줄이는 능력과 관련이 있다. 157 

또한 아스피린은 세포자살을 억제하고 췌장암에서 과도하게 발현되는 단백질인 서바이빈을 억제함으로써 작용할 수 있다고 제안되었습니다. 158

 

 

췌장암 치료제에 대한 인간 연구

Vit D

파일럿 연구 : 절제 전 1 개월 동안 파리칼시톨 (n = 12) ➔ 종양으로의 T 세포 침투 증가. 9

HCQ

2 상 : 화학 요법이 없는 HCQ (n = 20) ➔ 2/20 (10 %) 2개월에 진행이 없었습니다. 결과는 중요하지 않습니다. 22

2 단계 : HCQ + 수술 전 SCRT + Gem (n = 50) ➔ HCQ는 생존에 의미있는 영향을 미치지 않았습니다. 23

2 단계 : HCQ + 화학 요법 (n = 57) ➔ 더 많은 종양 파괴, CA19-9 감소, 양성 림프절 비율 감소, 세포 자멸사 증가, 기질 활성화 감소, CD4 및 CD8 T 세포의 더 많은 침투, PD-L1 증가. 24

Vit C

I 상 : IV Vit C + Gem (n = 9) ➔ 환자의 OS를 12 개월로 연장한 반면, 과거 OS는 5.65 개월입니다. 56

I 상 : IV Vit C + Gem 및 에를로티닙 (n = 9) ➔ 9 명의 피험자 중 7 명은 안정된 질환을 보였고 2 명만이 진행성 질환을 가졌습니다. 57

메트포르민

레트로 : 절제 가능한 PC (n = 19) / 대조군 (n = 25)을 사용한 DM의 Mt ➔ 34 % 대 14 %의 5 년 생존율. 72

레트로 : Mt (n = 117) / 대조군 (n = 185) PC에서 DM ➔ 2 년 생존율은 30.1 % 대 15.4 %였습니다. OS는 15.2 개월 대 11.1 개월이었습니다. 비전이성 질환 환자에서만 통계적 중요성. 73

단계 II : 진행성 전이성 질환에서 Mt + Gem 및 엘로티닙 (n = 60) / 대조군 (n = 61) ➔ OS 차이 없음. 74

2 단계 : 진행성 질환에서 Mt + PEXG (n = 31) / 대조군 (n = 30) ➔ OS 차이 없음. 75

레트로 : Mt (n = 336) / 대조군 (n = 644) ➔ OS의 9.9 개월 vs. 8.9 개월. 로컬 고급 PC 그룹에서만 통계적 중요성. 76

스타틴

레트로 : 심바스타틴 (n = 680) / 아토르바스타틴 (n = 149) / 대조군 (n = 1,747) ➔ 사망률 31 % 및 39 % 감소. 85

레트로 : 스타틴 (n = 118) / 대조군 (n = 1,643) ➔ 5 년 생존율 16.6 % 대 비사용자의 경우 8.9 %. 심바스타틴이 가장 큰 효과를 나타냈다. 79

레트로 : 절제 가능한 PC (n = 71) / 제어 (n = 155)가 있는 Simvastatin ➔ OS 개선. 86

레트로 : 진단 후 스타틴 사용 (n = 2,456) / 대조군 (n = 5,357) ➔ 절제된 등급 1/2 종양 환자에서 OS가 개선되었지만 고등급 종양 환자에서는 그렇지 않습니다. 87

2 단계 : Simvastatin + Gem 4 단계 PC / 대조군에서 40mg (n = 57) ➔ 진행 시간에 큰 차이가 없습니다. 89

레트로 : 절제 불가능한 PC (n = 17) / 대조군 (n = 163)을 위한 스타틴 + 에를로티닙 및 Gem ➔ 3.9 개월 대비 8.1 개월의 향상된 OS. 90

메트포르민 / 스타틴

레트로 : PC 환자 (n = 12,572) ➔ 스타틴은 OS를 개선했습니다. Mt 사용은 OS를 향상시키지 않았습니다. 77

커큐민

2 상 : Curcumin 8 g / d 화학 요법 없이 매일 (n = 21) ➔ 1 명의 환자는> 18 개월 동안 안정을 유지했고 다른 환자는 극적이면서도 짧은 종양 반응을 보였습니다. 커큐민은 NF-κB, COX-2 및 기타 마커의 발현을 하향 조절했습니다. 127

I / II 상 : Curcumin 8 g / d + Gem 내성 PC 환자의 Gem (n = 21) ➔ OS 161 일 (분석을 위해 너무 작음)에 잘 견딥니다. 128

아스피린

PC 치료에 대한 연구 없음; 예방.

 

약어 : Vit D : 비타민 D,  HCQ : 히드록시클로로퀸, 수술 전 SCRT : 수술 전 단기화학 방사선요법,  Gem : 젬시타빈,  IV : 정맥 내,  OS : 전체 생존, 레트로 : 후향적 연구,  Mt : 메트포르민,  DM : 진성 당뇨병,  PEXG : 시스플라틴, 에피루비신, 카페시타빈 및 젬시타빈,  PC : 췌장암.

 

비타민D, 하이드록시클로로퀸 (HCQ), Vit C 정맥주사, 메트포르민, 스타틴, 커큐민, 아스피린.