간세포 암종. 간암. Hepatocellular carcinoma(HCC)

간은 포도당, 지질 및 아미노산을 포함한 세 가지 주요 영양소의 신진 대사를 위한 필수 허브입니다.

간세포 암종 (HCC)은 일반적으로 증가된 호기성 해당 과정, 향상된 de novo 지질 합성, 글루타민 고갈 및 산화적 대사 불균형과 같은 특징적인 대사의 다양한 변화를 나타내며, 빠르게 성장하고 증식하기 위한 에너지 및 생체 거대 분자 원료를 제공할 수 있습니다. 

 

비 알코올성 지방간 질환은 간세포에 과도한 트리글리 세라이드 축적과 지방증으로 시작하여 비 알코올성 지방 간염을 경험하고 마지막으로 간 섬유증, 간경변 및 원발성 간암으로 이어지는 만성 간질환입니다.

또한 비만, 제 2 형 당뇨병 및 기타 대사 증후군도 원발성 간암의 위험 요소입니다.

 

현재 대부분의 대사 연구는 당 대사와 글루타민 대사에 초점을 맞추고 있지만, 종양 세포는 유황 함유 아미노산, 필수 아미노산, 콜린, 미량 금속 및 비타민과 같은 영양소를 사용할 수도 있습니다.

그 중 간암 및 기타 종양에서 유황 함유 아미노산 중 시스테인 소비가 증가하고 글루타티온과 철-황 클러스터의 합성에 참여하여 황화수소를 방출합니다.

특정 기능은 아직 명확하지 않습니다.

 

미량 금속과 비타민은 대부분 다양한 효소의 보조인자로 사용됩니다.

예를 들어, 아스코르빈산은 DNA 메틸화에 참여하기 위해 α- 케토글루타레이트 의존성 디옥시게나제의 보조인자로 사용됩니다.

종양 세포의 구리 수준 증가는 다양한 효소의 활성화에 참여할 수 있습니다.

체내 미생물은 또한 광범위한 스펙트럼의 대사 산물을 생산할 수 있으며 질병과의 관계에 대한 연구가 진행되고 있습니다.

또한 종양 미세 환경에서 면역 세포 및 대사 산물의 변화는 종양의 발생 및 발달에도 관여합니다.

 

정상 세포와 종양 세포는 동일한 대사 경로에 의존할 수 있기 때문에 종양 대사에 개입하면 정상 조직에 독성을 유발할 수 있습니다.

용량을 낮추거나 다른 항 종양 요법을 병행하거나 종양 특이적 대사 경로에 선택적으로 개입하면 위의 문제를 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

 

이버멕틴

YAP1 단백질 억제 : 위암, 간암

이버 멕틴의 YAP1 억제에 대한 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않지만, 이 약제는 MST, MOB 또는 LATS를 강력하게 활성화 하지 않는 것 같습니다.

MOB1A / 1B의 손실 (YAP1의 활성화)은 마우스와 인간 모두에서 간 종양 형성, 특히 cHC-CC 및 ICC의 중요한 동인이며

MOB1A / 1B가 포유류 간에서 히포 신호 전달의 가장 중요한 허브를 구성하여 간세포 성장을 제한하고 간세포 줄기 / 전구 세포 정지를 유지함을 보여줍니다.

 

 

니클로사미드

세포 분열주기 37신호를 억제하여 시험관 내 및 마우스에서 간세포 암종 세포의 성장을 감소시키는 용도 변경된 약물 후보인 니클로사미드 에탄올아민의 계산적 발견. Gastroenterology 152 , 2022–2036 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google 학술 검색

-2017년 연구

-간암세포주가 이식된 마우스에게 니클로사마이드와 그 에탄올 아민염(NEN)을 경구투여.

-니클로사미드와 비교하여 NEN의 생체 이용률이 더 높은 것으로 관찰

-NEN과 소라페닙의 조합은 두 약제만 단독으로 사용하는 것보다 환자 유래 이종 이식편의 성장을 늦추는데 더 효과적

-HCC 특이적 유전자 발현 패턴을 변경하는 물질로 니클로사미드를 잠재적인 항 종양 물질로 확인

-두 약제 모두 HCC 세포에서 세포분열주기 37과 열 충격 단백질 90 사이의 상호 작용을 방해했으며, 그에 수반되는 하류 신호 경로가 억제됨. NEN은 HCC 환자 치료에 효과적일 수 있다.

 

Niclosamide는 twist 매개 CD10 발현을 하향 조절함으로써 간세포 암종 세포에서 항전이 활성을 나타냅니다.

환경. Toxicol. 33 , 659–669 (2018).

CAS PubMed Google 학술 검색

​-2018년 연구

-​Niclosamide는 twist 매개 CD10 발현을 하향 조절함으로써 간세포 암종 세포에서 항전이 활성을 나타낸다

-0~40 nM에서 niclosamide가 농도 의존적으로 상처봉합과 인간 Huh7 및 SK-Hep-1 HCC 세포의 이동성 / 침습적 능력을 세포 독성을 나타내지 않고 억제한다는 것을 입증.

-CD10은 니클로사미드 처리 후 Huh7 세포에서 극적으로 하향 조절됨.

-CD10 발현이 니클로사미드 처리후 Huh7 및 SK-Hep-1 세포에서 농도 의존적으로 하향 조절되었음을 추가로 입증.

-니클로사미드가 Twist 매개 CD10 transactivation을 억제하는 것으로 나타남.

-또한, HCC 세포에서 CD10 작은 간섭 RNA에 의한 CD10 발현의 녹다운은 세포 이동성 / 침습성 능력을 억제하고 CD10의 과발현은 니클로사미드에 의해 유도된 이동 억제를 완화시켰다.

-종합하면, 니클로사미드가 간세포 암종의 전이를 억제하는 잠재적인 물질이 될수 있으며, CD10은 간세포 암종 세포의 운동성을 억제하기 위한 니클로사미드의 중요한 표적이다

 

 

알벤다졸

간암(HCC)  NCT02366884

-쥐, 생쥐 및 인간 HCC 세포에 대한 세포 정지 효과. SK-HEP1 세포를 접종한 누드 마우스의 종양 성장 감소. [ 30 ]

-MBZ는 간세포 암종 (HCC)의 치료에서도 항암 특성을 나타냈다.​

-단독으로 또는 소라페닙과 병용하여 시험관 내 및 생체 내에서 MAPK 경로의 억제 및 HCC의 동물 모델에서 간 기능의 개선 [ 27 ].

 

 

 

불응성 원발성 간세포 암종 또는 대장암 또는 췌장암으로 인한 간 우성 전이성 암 환자의 니볼루맙 (항 -PD1), 타다라필 및 구강 반코마이신. NCT03785210

-매일 1 회 타다라필을 경구로 복용.

-반코마이신을 하루에 4 번 복용. 1 주 3 주 동안은 매일 복용하고 4 주차에는 복용하지 않는다.

 

 

박테리아의 원위 발암 효과-중요함

장내 미생물총은 또한 GI와 점막을 넘어 종양 발생에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

문맥 순환을 통한 간과 장 사이의 생리학적 연결 때문에 간은 종종 GI 미생물 군집의 변화에 ​​의해 영향을 받습니다.

간세포암종에서 종양 발생은 TLR4 활성화에 의존하는 것으로 나타났습니다.

TLR4의 주요 리간드는 박테리아 유래 지질 다당류(LPS)라는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

종합하면 미생물총에서 종양형성을 강화한다는 것을 시사합니다.

 

다른 모델에서, 미생물 군집이 숙주 담즙산에 미치는 영향은 발암성 원동력이었습니다.

1차 담즙산은 간에서 생성되고 소장으로 분비되며, 박테리아에 의해 변형되어 결합 해제된 2차 3차 담즙산 부분을 생성합니다.

이것은 장에 의해 재흡수되고 문맥순환을 통해 간에 도달합니다.

 

2 차 담즙산 유도체인 데옥시콜산 (DCA)은 특히 발암성이며 간세포에서 DNA 손상을 유도합니다.

DCA는 또한 간 성상세포의 노화를 유도하여 염증성 간 환경을 유발합니다.

 

고지방 식단은 Clostridium XI 및 XIV 클러스터를 확장하여 담즙을 수정하여 DCA 수준을 증가시킵니다.

따라서 담즙산 변형 클로스트리디아가 풍부한 미생물 군집과 결합된 고지방 식단은 비 알코올성 지방 간염에서 간세포 암으로 진행되었습니다.

clostridia가 민감한 항생제 또는 vancomycin 단독으로 치료하여 종양 발생을 예방합니다.

항생제가 있는 상태에서도 DCA를 전달하면 종양 형성이 회복되어 박테리아에서 생성된 DCA가 시스템의 발암 물질임을 분명히 암시합니다.

 

 

Fusobacterium 은 염증, 증식 및 면역 감시 상실을 유발합니다.

가장 최근에 Fusobacterium 은 배양 및 metagenomic sequencing을 통해 대장 간 전이에서 검출되었으며, 이는 대장 종양 세포가 Fusobacterium 대한 특정 틈새를 제공함을 시사합니다 .

푸소박테리움 유발 종양의 미세 환경에서 골수유래 억제세포 (MDSC)의 증가된 수준이 관찰됩니다 .