Honokiol. 목련.

Honokiol : 항암 잠재력 및 메커니즘에 대한 검토

www.mdpi.com/2072-6694/12/1/48/htm

2020.11.30

 

호노키올, 목련

다양한 연구에서 honokiol이 수많은 신호 전달 경로를 조절함으로써 시험관 내 및 생체 내에서 광범위한 항암 활성을 발휘한다는 것이 입증 되었습니다.

여기에는 G0 / G1 및 G2 / M 세포주기 정지 유도 (사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 및 사이클린 단백질 조절을 통한), 중간엽 마커의 하향 조절 및 상피 마커의 상향 조절을 통한 상피-간엽 전이 억제가 포함됩니다.

또한, honokiol은 여러 매트릭스-금속 단백 분해 효소의 하향 조절 (5 'AMP- 활성화 단백질 키나제 (AMPK) 및 KISS1 / KISS1R 신호 전달의 활성화)을 통해 세포 이동 및 침입을 억제하는 능력을 가지고 있습니다.

 

Honokiol은 전통적으로 불안과 뇌졸중 치료, 독감 증상 완화에 사용되었습니다

최근 연구에서 이 천연물은 항 부정맥, 항 염증, 항산화, 항 우울, 항 혈소판, 불안 해소 등 다양한 생물학적 활성을 나타냈다.

강력한 광범위한 항진균성, 항균성 및 항 인간면역결핍 바이러스 (HIV) 활성을 발휘하는 것으로 나타났습니다.

혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력으로 인해, 호노키올은 Na + / K + 의 보존, ATPase, pro-survival factor의 인산화, 미토콘드리아 보존, 포도당 예방, 반응성 산소종 (ROS), 염증 매개 손상과 같은 다양한 메커니즘을 통해 신경 세포 보호에 유익한 것으로 간주되었습니다. 

 

호노키올의 항암 생체 내 연구

=종양 억제 정도는  0 ~ 150mg / kg 범위의 각 암세포 주에 대해 상당히 효과적인 것으로 나타났다.

=골육종, 유방 암종 및 생식 세포 종양에서 발현되는 것으로 알려진 Oct4, Nanog 및 Sox2의 발현을 하향 조절

=호노키올과 파클리탁셀의 조합으로 치료했을 때 테스트 조건에서 중요하지 않은 독성을 시사함.

 

=즉 honokiol은 정상 세포에 대해 경미하거나 전혀 독성을 나타내지 않는 것으로 다시 한번 입증

=리포솜에 있는 honokiol의 캡슐화, 즉 Lipo-HNK는 시스플라틴 내성 난소암 세포주 A2780cp에 대해 상당한 효능.

 

=Honokiol은 제브라 피시 난황낭 및 생체 내 이종 이식 누드 마우스 모델에서 U-87 MG 인간 신경교종 /교모세포종 세포 증식 및 이동을 감소 시켰다.

=이러한 관찰은 EGFR, 인산화된 STAT3, CD133 및 Nestin 수준의 감소와 관련이 있으므로 EGFR 매개 STAT3 / JAK 신호 전달 경로에서 호노키올의 조절을 강조하여 항 종양 및 항전이를 유도합니다.

 

 

Honokiol의 작용 메커니즘

Apoptotic 및 Necrotic Cell Death의 이중 유도

종합하면, honokiol은 세포 사멸과 괴사 세포 사멸의 이중 유도를 보여줍니다.

 

세포주기 체포

암은 다른 세포주기 단백질의 비정상적인 활동으로 인한 통제되지 않은 증식에 기인합니다.

따라서 세포주기 조절제는 암 치료에서 매력적인 표적이 되고 있습니다.

 

자가 포식

Autophagy는 리소좀 분해를 위한 기능 장애 세포질 성분의 전달을 포함하는 진화적으로 보존된 이화 과정입니다.

자가 포식의 활성화는 불필요한 성분을 분해하여 세포 에너지 요구량을 줄임으로써 가혹하고 스트레스가 많은 조건에서 세포 생존을 촉진하고 세포 성장을 조절합니다 .

암세포에서 자가 포식은 각각 세포 사멸과 종양 성장 촉진을 유도하여 종양 억제와 종양 형성을 촉진합니다.

여러 연구에서 인간 전립선 암 세포, 인간 신경 교종 세포, NSCLC 세포 및 인간 갑상선 암 세포에서 자가 포식을 통해 세포 사멸을 유도하는 호노키올의 잠재력을 강조했습니다 .

 

상피-간엽 전이 (EMT)

이동성 중간엽 유사 세포는 배아 발달, 조직 복구 및 재생뿐만 아니라 조직 섬유증, 종양 침습 및 전이와 같은 여러 병리학적 과정에 관여합니다.

이러한 이동성 중간엽 세포는 상피 세포의 전환에서 비롯되며 이 과정을 상피-간엽 전이 (EMT)라고 합니다.

Honokiol은 인간 교모세포종, 폐암, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 유방암, 인간 표피 암종, 결장 직장암, 위암 및 식도 선암과 같은 많은 암세포에서 STAT3의 발현과 인산화를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

암세포의 이동, 침입 및 혈관 신생 억제

전이는 암 환자의 주요 사망 원인으로 알려져 있습니다.

이는 혈액 또는 림프계로의 혈관 내 주입을 통해 종양 세포가 인접 조직 및 먼 기관으로 이동하고 침입하는 것을 포함합니다.

암 관리에서 중요한 단계 중 하나는 특히 초기 암 환자의 경우 종양 세포 전이를 제어하는 ​​것입니다.

종합적으로, honokiol은 주로 HIF 및 VEGF / VEGFR 의존 경로에 영향을 줌으로써 항 전이, 항 혈관 형성 및 항 림프 혈관 형성을 통해 종양 억제에 직간접적인 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다.

 

 

Honokiol이 다양한 신호 경로에 미치는 영향

핵 인자 카파 B (NF-κB)

핵 인자 카파 B (NFκB) 계열은 염증, 이동, 침습, 혈관 신생, 증식 및 세포 사멸과 같은 다양한 세포 과정에 관여하는 유전자의 전사를 차등적으로 조절하는 5가지 DNA 결합 단백질 (p50, p52, p65, cRel 및 RelB)로 구성됩니다.

NFκB의 지속적인 활성화는 다양한 유형의 암에서보고되었습니다.

 

Honokiol은 NFκB의 구성적 활성화와 세포 자멸사 (survivin, Bcl-2, Bcl-xL, IAP1, IAP2, cFLIP 및 TRAF1), 염증 (cyclooxygenase-2, COX-2), 증식과 관련된 NFκB 조절 유전자 산물의 발현에 영향을 미칩니다.

(cyclin D1 및 c-myc), 침입 (ICAM-1 및 MMP-9) 및 혈관 신생 (VEGF)을 통해 세포 사멸을 강화하고 암 진행을 억제합니다.

 

신호 변환기 및 전사 활성화기 (STAT)

신호 변환기 및 전사 활성화 제 (STAT)는 수용체 티로신 키나제, G- 단백질 결합 수용체 및 인터루킨 패밀리에 의해 조절되는 잘 알려진 종양 유전자입니다.

 

STAT3는 인산화시 세포 생존, 세포주기, 세포 성장 및 혈관 신생을 제어하기 위해 핵 또는 미토콘드리아로 이량 체화 및 전좌되는 전사 인자 그룹입니다.

 

Honokiol은 인간 교모세포종, 폐암, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 유방암, 인간 표피 암종, 결장 직장암, 위암 및 식도 선암과 같은 많은 암세포에서 STAT3의 발현과 인산화를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

 

표피 성장 인자 수용체 (EGFR)

EGFR은 다양한 암에서 일반적으로 탈 조절 되는 막 관통 수용체 티로신 키나제 (RTK) 그룹입니다.

EGFR에서 과발현 또는 활성화 돌연변이는 다운 스트림 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 및 v-akt 쥐 흉선종 바이러스 종양 유전자 동족체 1 (AKT) 신호 전달 경로의 활성화 뿐만 아니라 포스파티딜-이노시톨 3- 키나제 (PI3K) / Akt 및 STAT3 신호 전달 경로를 통해 세포 증식, 비정상 대사 및 세포 생존을 증가시킵니다.

 

Honokiol은 EGFR 발현 억제 또는 EGFR 인산화 억제를 통해 EGFR 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

라파 마이신의 포유류 표적 (mTOR)

포유류의 라파 마이신 표적 (mTOR)은 세포 대사, 증식 및 성장을 조절하는 단백질 키나아제 유형입니다.

PI3K / Akt 경로의 활성화는 대부분의 암세포에서 mTOR의 비정상적인 활성화를 초래합니다 .

 

mTOR는 p70 S6 키나제 (S6K)를 활성화하고 eIF4E 억제제 4E-BP1을 억제함으로써 많은 생존 단백질의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있습니다 .

mTOR 신호 전달 경로는 전암 또는 초기 악성 인간 조직에서 이상 조절되며 발암 과정과 매우 관련이 있습니다.

 

Honokiol은 ERK 및 Akt 경로를 억제하거나  PTEN (포스파타제 및 텐신 동족체) 발현을 상향 조절하여 mTOR 및 신호 매개체 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 활성화를 억제합니다.

 

저산소증 유발 인자 (HIF) 경로

저산소 상태에서 HIF 경로의 활성화로 인해 암에서 병리학적 신생 혈관 형성에 중요한 역할을 하는 혈관 신생 인자 (VEGF)의 발현이 증가한다는 강력한 증거가 있습니다.

저산소증에 의한 혈관 신생으로 이어지는 HIF 경로의 활성화는 거의 모든 고형 종양과 허혈성 망막 질환에서 발병의 주요 원인입니다.

 

HIF 동형 및 저산소 마커의 발현을 억제하는 호노키올의 능력, D407 세포 (인간 망막 색소 상피 세포)에서 VEGF 프로모터에 존재하는 저산소 반응 요소에 대한 HIF의 결합을 보고하는 연구가 있습니다 .

KRAS 돌연변이 폐암 세포에서 Sirt3가 호노키올 처리된 KRAS 돌연변이 폐암 세포에서 유의하게 상향 조절되어 표적 유전자 Hif-1α의 불안정화와 G1 정지 및 아폽토시스 유도로 이어짐이 발견되었습니다.

 

이는 호노키올의 항암 특성이 Sirt3 / Hif-1α와 관련된 새로운 메커니즘을 통해 조절된다는 것을 시사한다.

 

노치 신호 경로

노치 신호 전달은 성체 줄기 세포의 자가 재생 조절, 기관 발달 및 배아 발달을 포함하여 조직 항상성을 유지하는 것과 관련이 있습니다.

실제로 Notch 신호는 세포 분화, 혈관 신생, 증식 및 세포 사멸을 조절하는데 중요한 역할을 합니다 .

 

호노키올은 암 줄기 유사 세포를 제거하고 다형성 교모세포종 (GBM) 세포에서 테모졸로미드 (TMZ) 민감도를 강화할 수 있음이 밝혀졌습니다.

호노 키올은 Notch 신호 전달 경로를 표적으로 하여 흑색종 세포주 및 결장암 세포를 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

방사선 치료와 함께 honokiol은 활성화된 Notch-1, 리간드 Jagged-1 및 하류 표적 유전자 Hes의 감소된 수준을 동반하는 DCLK1 + (암 줄기 세포 마커 단백질) 결장암 세포의 수를 감소시켰습니다.

honokiol-IR 조합은 종양 이종 이식 성장을 유의하게 억제했습니다.

 

이들 데이터는 호노키올이 γ- 세크레타제 복합체와 Notch 신호 전달 경로를 억제함으로써 줄기 세포를 표적으로 하는 대장암 성장의 강력한 억제제임을 시사한다 .

 

P- 당 단백질의 하향 조절

Honokiol은 인간 유방암 MDR 암 세포주인 MCF-7 / ADR에서 mRNA 및 단백질 수준에서 P-gp의 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다 .

P-gp의 하향 조절은 세포 내 약물 축적의 부분적인 회복을 동반했다.

MDR 난소암 세포 (NCI / ADR-RES)에서 honokiol은 농도 및 시간 의존적 방식으로 P-gp의 발현을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다.

 

 

Honokiol의 대사, 생체 이용률 및 약리학적 관련성

대부분의 연구에서 honokiol은 빠른 분포와 흡수를 겪지만 정맥 (iv) 투여 후에는 천천히 제거되는 것으로 보고되었다.

iv 투여 후 honokiol이 혈액-뇌 장벽 (BBB) ​​및 혈액-뇌척수액 장벽 (BCSFB)을 통과할 수 있음을 발견했다.

 

또한 호노키올은 정맥 투여 후 폐> 혈장> 간> 뇌> 신장> 심장> 비장 순으로 분포하는 것으로 보고되었다 .

 

호노키올에 올레산의 첨가는 최고의 화학적 침투 향상제로서 거의 27 배 전달을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다 .

 

PEG화된 (폴리에틸렌 글리콜로 코팅된) 리포솜 호노키올은 혈청 호노키올 농도를 향상시키고 청소율을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

 

 

결론

Honokiol은 다양한 암 모델에서 다양한 세포 과정에 여러 영향을 미치는 잠재적인 천연 화합물입니다.

Honokiol은 다양한 신호 경로를 통해 전이 및 혈관 신생을 억제할뿐만 아니라 세포주기 정지, 세포 자멸사 유도, 괴사 및자가 포식을 조절하는 것으로 나타났습니다.

 

또한, 그 효과는 종양 성장을 억제하고 마우스 암 모델에서 생존을 연장할 수 있는 유망한 결과와 함께 여러 생체 내 연구에서도 검증되었습니다.

 

 

표 2.  동물 모델을 갖는 생체 내 종양에서 호노키올의 항 종양 효과.

 

암세포주	동물모델 및 종양 이종 이식 부위	용량, 기간 및 투여 경로	관찰 및 기전	종양 억제에 대한 효능	참고
유방암
MDA-MB-231 세포	무 흉선 누드 생쥐의 양쪽 측면	100mg / kg / 일 28 일 IP	종양 성장 억제 유도	2 주차부터 종양 성장의 완전한 정지	[ 39 ]
MDA-MB-231 세포	무 흉선 누드 마우스의 오른쪽 둔부 부위	3mg / 마우스 / 일 주 3 회 28 일 IP	종양 진행 억제 : ↓ Ki-67; ↑ LKB1 & pAMPK; ↑ ACC 인산화, ↓ pS6K & 4EBP1 인산화	호노 키올 처리 군의 종양 중량은 1.58g 인 대조군에 비해 0.22g이었다.	[ 40 ]
MDA-MB-231-pLKO.1 및 MDA-MB-231-LKB1 shRNA 세포	무 흉선 누드 마우스의 오른쪽 둔부 부위	3 mg / 마우스 / 일 주 3 회 42 일 경구 위관 영양	세포 줄기 억제 : ↓ Oct4, Nanog & Sox2; ↓ pSTAT3 & Ki-67 mammosphere 형성 억제	Oct4, Nanog, Sox2 발현 감소 Ki-67 및 pStat3 발현을 보이는 종양 세포 수 감소	[ 41 ]
대장암
RKO 세포	BALB / c 누드 마우스의 겨드랑이	80 mg / kg / 일 치료 8-11 일, 14-17 일, 21-24 일, 28-31 일 51 일 IP	종양 성장 억제 마우스 생존 연장	대조군과 비히클 군에서 각각 1627.6 % 및 1408.2 %에 비해 호노 키올 처리 군에서 709.9 %의 종양 성장률 증가	[ 33 ]
HCT116 세포	무 흉선 누드 생쥐의 옆구리	200 μg / kg / day + 5 Gy 조사 주 1 회 21 일 IP	종양 성장 억제 : ↓ CSC 단백질 → ↓ DCLK1, Sox-9, CD133 및 CD44	호노 키올 -IR 병용 군에서 현저히 낮은 종양 중량 (<800mg), 호노 키올 치료군에서 (~ 1500mg) 대조군의 (~ 3300mg)에 비해	[ 35 ]
자궁 경부암
KB-8-5 세포	무 흉선 nu / nu 누드 마우스 (이종 이식 부위는 명시되지 않음)	50 mg / kg Honokiol 주 3 회 + 20 mg / kg Paclitaxel 주 1 회 28 일 IP (honokiol) 꼬리 정맥 주사 (paclitaxel)	종양 성장 억제 : ↓ Ki-67 조직 수준 apoptosis 유도	honokiol 파클리탁셀 조합 치료 (573.9 mm에서 상당히 낮은 평균 종양 부피 (3) 대조군과 비교) (2585.4 mm 3 )	[ 31 ]
폐암
H2030-BrM3 세포	NOD / SCID 마우스의 좌심실	2 또는 10 mg / kg / 일 28 일 경구 위관 영양	폐암 세포가 뇌로 전이되는 것을 방지	10 mg / kg : 70 % 이상인 경우 뇌 전이 감소	[ 47 ]
H2030-BrM3 세포	무 흉선 누드 마우스의 왼쪽 흉곽을 통한 왼쪽 폐	2 또는 10 mg / kg / 일 주 5 일 28 일 구강 위관	폐 종양 성장 감소 림프절로의 전이 억제	10 mg / kg : 종격동 샘 병증 발생률 대폭 감소,> 80 %에 대한 종격동 림프절의 체중 감소, 2/6 마우스 만 림프 전이 있음	[ 47 ]
혈액 암
라지 세포	BALB / c 누드 마우스 뒷면	5mg / 20g 및 10mg / 20g 치료 8-12 일 및 15-19 일 20 일 (투여 경로 지정되지 않음)	세포 증식 억제 종양 성장 억제	honokiol 처리 된 마우스의 종양 성장을 현저하게 낮았다 (~ 90cm 3 ) 대조군 마우스 (~ 270cm에 비해 3 )	[ 38 ]
HL60 세포	SCID 마우스에 복강 내 접종	100 mg / kg / day 1-6 일 치료 47 일 IP	생쥐의 생존 연장	호노 키올 처리 마우스의 중앙 생존 시간은 비히클 처리 마우스 (24.5 일)에 비해 더 길다 (37.5 일).	[ 85 ]
췌장암
MiaPaCa 세포	면역 저하 마우스의 췌장	150mg / kg / 일 28 일 IP	종양 성장 억제 전이 억제 : ↓ CXCR & SHH; ↓ NF-κB 및 하류 경로 탈 형성 반응 억제 : ↓ ECM 단백질; ↓ 콜라겐 I	비히클 처리 된 마우스 (1361.0 mm 3 ) 와 비교하여 호노 키올 처리 된 마우스 (99.6 mm 3 ) 에서 종양 성장의 현저한 감소	[ 58 ]
피부암
SKMEL-2 또는 UACC-62 세포	무 흉선 누드 생쥐의 오른쪽 옆구리	50 mg / kg 주 3 회 14–54 일 IP	종양 성장 감소	SKMEL-2 : 종양 부피 40 % 감소 UACC-62 : 종양 부피 50 % 감소	[ 56 ]
갑상선암
ARO 세포	BALB / cAnN.Cg-Foxn1nu / CrlNarl 마우스 (이종 이식 부위는 명시되지 않음)	5 또는 15 mg / kg / 마우스 3 일마다 21 일 경구 위관 영양	종양 부피 및 종양 무게 감소 apoptosis 및 autophagy 유도	제어 : ~ 1000 mm 3 ; 700 mg 5 mg / kg Honokiol : ~ 600 mm 3 ; 400 mg 15 mg / kg Honokiol : ~ 400 mm 3 ; 200mg	[ 60 ]
비인두암
HNE-1 세포	BALB / c 무 흉선 누드 마우스의 오른쪽 발의 오른쪽 등쪽 측면	활성 표적화 나노 입자 로딩 HK (ATNH), 비활성 표적화 나노 입자 로딩 HK (NATNH), Free Honokiol (HK) 3 mg / 마우스 / 일 3 일마다 12 일 후 50 % 마우스 안락사, 휴식은 최대 60 일까지 종양 성장 및 생존 시간 관찰; IV	종양 진행 억제, 아폽토시스 유도 혈관 형성 및 증식의 잠재적 인 억제제	종양 지연 효율 : ATNH> NATNH> 자유 HK 평균 생존 시간 : 대조군 : 28.5 일 자유 HK : 34 일 NATNH : 42.5 일 ATNH : 57.5 일	[ 30 ]
뇌암
U21 세포	무 흉선 누드 생쥐의 오른쪽 옆구리	20 mg / kg 주 2 회 27 일 꼬리 정맥 주사	종양 성장 억제 혈관 신생 억제	호노 키올 처리 된 마우스는 비히클에 비해 50.21 %까지 종양 부피를 현저히 억제합니다 . 호노 키올 처리 된 세포에 존재하는 현저히 낮은 미세 혈관	[ 61 ]
48 시간 동안 honokiol 또는 비히클로 전처리 된 U-87 MG 세포 현탁액	Zebrafish 유충의 노른자 주머니	(농도 N / A) 제브라 피쉬에 세포 주입 3 일	세포 증식 억제 세포 이동 억제	비히클 처리 된 세포에 비해 감소 된 세포 질량	[ 63 ]
U-87 MG 세포	누드 마우스의 상지 근처 오른쪽 옆구리	100 mg / kg / day 치료 1-7 일 21 일 IP	종양 성장 감소 : ↓ EGFR, pSTAT3, CD133 및 Nestin	호노 키올 처리 된 조직에서 세포 사멸 세포 수 증가, 호노 키올 처리 된 마우스에서 현저히 낮은 종양 부피 및 종양 중량	[ 63 ]
뼈암
HOS 세포	BALB / c-nu 마우스의 등쪽 영역	40mg / kg / 일 7 일 IP	종양 성장 감소 apoptosis & autophagy 유도 : ↑ cleaved caspase-3; ↑ LC3B-II & phosphor-ERK (ROS / ERK1 / 2 신호 전달 경로)	종양 부피 honokiol 처리 된 마우스 (200mm의 중량을 대폭 감소 (3) 대조군에 비해 (~ 500mm 0.2 g) 3 0.5 g) TUNEL 양성 세포의 수 증가	[ 26 ]
LM8-LacZ 세포	C3H / HeNCrl 마우스의 왼쪽 옆구리	150 mg / kg / 일 25 일; IP	전이 억제	평균 미세 전이 수는 대조군 마우스에 비해 호노 키올 처리 된 마우스에서 41.4 %까지 현저하게 감소했습니다.	[ 68 ]
구강암
SAS 셀	BALB / cAnN.Cg-Foxn1nu.CrlNarl 누드 마우스의 오른쪽 옆구리	5 mg / kg 또는 15 mg / kg 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 일 치료 35 일 경구	종양 성장 및 부피 감소	호노 키올 처리 마우스에서 종양 성장의 현저한 감소 29 % 감소 (5 mg / kg; 21 일), 40 % 감소 (15 mg / kg; 21 일) 41 % 감소 (5 mg / kg; 35 일), 56 % 감소 (15mg / kg; 35 일)	[ 26 ]
전립선암
C4-2 세포	BALB / c nu / nu 무 흉선 누드 마우스의 양측 경골	100mg / kg / 일 42 일 IP	세포 증식 억제 : ↑ Ki-67 세포 자멸사 유도 : ↑ M-31 혈관 형성 억제 : ↑ CD-31	대조군에 비해 호노 키올 처리 된 마우스에서 낮은 PSA 값	[ 76 ]
PC-3 세포	누드 생쥐의 뒷다리 위의 왼쪽 및 오른쪽 측면	1 또는 2 mg / 마우스 종양 이식 2 주 전 월요일, 수요일 및 금요일 및 이식 후 실험 기간 77 일 구강 위관	종양 성장 억제 세포 증식 억제 혈관 신생 억제 세포 자멸사 유도	honokiol 처리 된 마우스의 종양 부피는 상당히 낮은 (~ 330mm 3 1 mg)을 (50mm ~ 3 , 2 mg)을 대조군과 비교 (~ 400mm 3 )	[ 18 ]
위암
MKN45 세포	BALB / c 누드 마우스의 등쪽 (nu / nu)	0.5mg / kg / 일 및 1.5mg / kg / 일 10 일 주사 (경로 명시되지 않음)	종양 성장 억제 : ↓ GRP94 과발현	종양 부피 30 % 감소 (0.5mg / kg) 종양 부피 60 % 감소 (1.5mg / kg) GRP94 축적 감소	[ 86 ]
MKN45 및 SCM-1 세포	BALB / c 누드 마우스의 복 막강	5 mg / kg 주 2 회 28 일 IP	전이 억제 혈관 신생 억제	Honokiol은 calpain / SHP-1에 의해 유도 된 STAT-3 신호 및 VEGF 신호를 억제했습니다.	[ 87 ]
난소암
SKOV3 세포	BALB / c 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑이	1 mg 리포솜 캡슐화 호노 키올 / 일 48 일 IP	종양 성장 억제 혈관 신생 억제	리포솜으로 캡슐화 된 호노 키올 처리 마우스의 종양 성장률이 대조군에 비해 67–70 % 감소	[ 73 , 88 ]
A2780s 세포	무 흉선 BALB / c 누드 마우스의 오른쪽 옆구리	10 mg / kg Lipo-Honokiol 주 2 회 21 일 IV	암 성장 억제 마우스 생존 연장 종양 내 세포 자멸사 증가 종양 내 혈관 신생 억제	Lipo-HNK 처리 된 마우스는 리포솜 처리 된 마우스 (1823 ± 606 mm 3 ) 및 대조군 마우스 (3921 ± 235 mm 3 )에 비해 종양 부피 (222 ± 71 mm 3 ) 가 훨씬 더 작습니다.	[ 73 ]
A2780cp 세포	무 흉선 BALB / c 누드 마우스의 오른쪽 옆구리	10 mg / kg Lipo-Honokiol 주 2 회 21 일 IV	암 성장 억제 생존 연장 종양 내 세포 자멸사 증가 종양 내 혈관 신생 억제	Lipo-HNK 처리 된 마우스는 리포솜 처리 된 마우스 (2575 ± 701 mm 3 ) 및 대조군 마우스 (2828 ± 796 mm 3 )에 비해 종양 부피 (408 ± 165 mm 3 ) 가 훨씬 더 작습니다.	[ 73 ]

 

 

 

 

Honokiol은 혈뇌 장벽을 가로 질러 고유한 bax-mitochondrion-cytochrome c-caspase protease 경로를 통해 신경 모세포종 세포의 세포 사멸을 유도합니다

academic.oup.com/neuro-oncology/article/14/3/302/1321161

 

교감 신경계의 배아 암인 신경 모세포종은 종종 어린 아이들에게서 발생합니다.

소분자 폴리페놀인 Honokiol은 다양한 치료 효과와 약리학적 활성을 가지고 있습니다.

이 연구는 호노키올이 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 통과하여 신경 모세포종 세포의 죽음을 유도할 수 있는지와 가능한 메커니즘을 평가하기 위해 고안되었습니다.

 

신경 모세포종 신경 -2a 세포 및 NB41A3 세포가 호노키올에 노출되면 세포 수축이 유도되고 세포 생존력이 감소합니다.

동시에, honokiol은 세포 괴사보다는 DNA 단편화와 세포 사멸을 선택적으로 유도했습니다.

 

호노키올로 neuro-2a 세포를 순차적으로 처리하면 proapoptotic Bax 단백질의 발현과 세포질에서 미토콘드리아로의 전위가 증가했습니다.

Honokiol은 미토콘드리아 막 잠재력을 연속적으로 감소시켰지만 미토콘드리아에서 사이토크롬 c의 방출을 증가시켰다.

 

결과적으로, honokiol은 caspases-9, -3 및 -6의 캐스케이드 활성화를 유도했습니다.

이에 비해 caspase-6의 억제제인 Z-VEID-FMK에 의한 caspase-6 활성의 감소는 호노키올로 유도된 DNA 단편화와 세포 사멸을 동시에 약화시켰다.

 

이 연구는 honokiol이 BBB를 통과하고 Bax-mitochondrion-cytochrome c-caspase protease 경로를 통해 신경 모세포종 세포에 대한 세포사멸적 손상을 유도할 수 있음을 보여주었습니다.

따라서 호노키올은 뇌종양 치료를 위한 잠재적인 후보 약물이 될 수 있습니다.