위타페린 암 대사

 

1 면역 요법

파클리탁셀 유도된 산화적 손상으로 부터 보호하는 효과를 보여 주었다.

파클리탁셀 요법과 상당히 시너지 효과가 있는 것으로 보입니다.

 

Withaferin A는 골수성 유래 억제 세포 (MDSC)로부터 IL-10 분비를 억제하는 것으로 보입니다.

또한 ROS 형성을 감소 시켰으며, 후자는 STAT3 의존성 메커니즘입니다.

Withaferin A는 쥐의 CD4 + 및 CD8 + T 세포의 종양 지향 독성감소, 종양 중량을 보존. 

 

종양 세포의 죽음을 유발하는데 더 유리한 T 세포 프로파일을 유발할 수 있으며, 이는 STAT3 억제에 이차적이라고 생각됩니다 (이로 인해 IL-10이 더 적게 분비되며 IL-10은 일반적으로 T 세포의 세포 독성을 억제합니다. , 따라서 감소는 T 세포 매개 세포 독성의 증가로 충족됩니다)

 

TRAIL 매개 세포 사멸은 암세포에서 '죽음 수용체'에 의해 매개되는 세포 사멸 메커니즘으로, TRAIL 또는 TNF-α와 같은 면역 세포 사이토카인에 의해 활성화됩니다.

이러한 세포 사멸 메커니즘은 비 암성 세포에 대한 독성이 최소화되기 때문에 좋은 선택성을 자랑하는 경향이 있습니다.

 

세포 FADD와 유사한 IL-1β 전환 효소 억제 단백질 (c-FLIP) 로 알려진 단백질 은 NF-kB 억제에 이차적인 Caki 암 세포에서 Withaferin A로부터 억제되고  c-FLIP의 하향 조절은 경향이 있습니다.

 

CHOP 및 활성 산소종에 의해 매개되는 방식으로 사멸 수용체 (DR5)의 수준을 증가시켜 TRAIL 내성 세포 (Caki, SK-Hep1, Hep3B 및 Huh-7)에서 1.2μM의 Withaferin A ( curcumin 또는 sulforaphane )과 유사한 기전과 관찰된 c-FLIP의 하향 조절이 기여하는 것으로 생각되었습니다.

이 하향 조절은 NF-kB 억제 및 TRAIL 매개 세포 자멸사에 대한 민감화와 관련이 있기 때문입니다.

 

HL-60 세포의 Ashwagandha는 TNF-α 수용체 (TNF-R1)를 통한 죽음 신호를 증가시키는 것으로 나타 났으며 또한 죽음 수용체 4 (TRAIL에 대한 다른 수용체)를 증가 시켰습니다. 

NF-kB의 억제는 암세포를 파괴하는 일부 면역 세포의 능력을 매개하는 죽음 수용체 5 (DR5)를 상향 조절합니다.

이 메커니즘은 반드시 면역 세포에 영향을주지 않고 암세포를 면역계로부터 죽음에 민감하게 만들고 DR4와 TNF-R1도 증가하는 것과 관련이 있습니다.

 

 

2 보조 요법

유방암 여성을 대상으로 한 공개 시험에서 ashwagandha (1 일 3 회 뿌리 2,000mg)를 투여하여  표준 화학요법 환자 피로의 상당한 감소가 나타났습니다.

불면증 및 통증의 감소와 신체적 정신적, 역할, 사회적 기능을 향상했다.

Ashwagandha는 한때 화학 요법을 받는 사람들의 피로를 줄이고 웰빙과 일반적인 기능을 개선하는데 사용 되었습니다.

 

 

3 증식 및 혈관 신생

Withaferin A는 IC 50 이 12nM 인 HUVEC의 증식을 억제하는 반면, 이들 세포에서 NF-kB 활성화 ( 500nM의 IC 50 )를 억제하고 세포 독성을 유도하는데 최대 5µM이 필요합니다 (AP-1 신호와 관련됨).

 

위다 페린 A는 다른 정상적인 내피 세포에서 매우 강력한 혈관 신생 억제제로 보이며, 투여량에서는 세포 독성이 없는 것으로 보입니다.

 

 

전이와 침입

 

Withaferin A는 TGF‑β가 Akt 신호를 활성화하는 것을 방지하는 것과 관련된 침습성 암 세포 (Caski 및 SK-Hep1)에서 MMP9 발현을 억제하는 것으로 알려져 있습니다.

상피에서 중간 엽으로의 전이 (EMT)로 알려진 현상은 세포가 이동성 및 침습성이 되기 전에 세포에 발생하며  EMT는 E- 카드린의 손실과 비멘틴 및 비멘틴의 증가와 함께 막 수준의 변화를 특징으로 합니다.

 

Withaferin A는 항전이성 및 항 혈관 신생성으로 보이며, 이는 세포 독성 용량 미만의 농도에서 암세포의 증식을 억제할 수 있음을 시사합니다.

 

 

유방암

 

분리된 withaferin A 및 withanone은 MCF-7 및 MDA-MB-231 세포에서 ROS 형성을 유도하여 미토콘드리아 의존 경로를 통해 세포 사멸을 유발할 수 있습니다.

 

Ashwagandhanolide (thiowithanolide)는 MCF-7 에스트로겐 반응 종양 세포에서 50 % 성장 억제 농도를 갖는 것으로 밝혀졌습니다 .

Withaferin A와 Withanone은 모두 미토콘드리아 경로를 통해 활성 산소종 생산 및 세포 사멸과 관련된 유방암 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

 

Withaferin A는 에스트로겐 반응 (MCF-7)과 비 반응 (MDA-MB-) 모두에서 2-4μM에서 유도성 및 IL-6 유도 STAT3 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다. 

 

STAT3 억제와 FOXO3a 신호 전달은 모두 유방암 세포에 대한 ashwagandha의 세포 사멸 효과에 부분적으로 관련되어 있습니다

 

Notch 신호 전달 경로는 세포 증식 및 분화에 관여하는 유전자 세트를 조절하고 증가된 활성은 유방암 종양 발생에 관여합니다.

 

MCF-7 및 SUM159 유방암 세포에서 Withaferin A는 MAPK (ERK, JNK, p38)의 인산화를 유도하는 것으로 보입니다.

ERK는 부분적으로 superoxide에 의존합니다.

 

암세포에서 세포 사멸을 유도하는 능력에도 불구하고 Withaferin A는 Notch 신호 전달과 MAPK 신호 전달을 증가시키는 것으로 보입니다.

둘 다 Withaferin A의 세포 사멸 효과를 약간 우회하고 그 억제 (Notch2 및 Notch4, ERK 및 p38)는 Withaferin A의 세포 사멸 효과를 증가시킵니다.

 

CDKN1A-p21의 활성화는 Ashwagandha의 4 개의 표적 유전자 (TPX2, ING1, TFAP2A 및 LHX3)를 모두 침묵시키는 것이 활성화를 감소시키는 것처럼 보이기 때문에 MCF-7 암세포에서 Ashwagandha 에탄올 추출물의 세포 사멸 효과의 중요한 매개체라고 생각됩니다.

 

p21 경로는 ashwagandha의 항 아폽토시스 효과에 관여하는 것으로 보이며 다양한 업스트림 항암 분자 표적 (TPX2, ING1, TFAP2A 및 LHX3)의 신호 전달을 통합하는 것으로 보입니다.

 

위다 페린 A (2.5μM)로부터 p53 유도는 ERα의 발현을 억제함으로써 에스트로겐 반응성 암세포에서 부분적인 보호를 제공하는 것으로 보인다. 

 

p53 경로는 암세포 (Withaferin A)에서 과도한 에스트로겐 신호 전달을 억제할 수 있고 Withanone은 p53의 핵 축적을 방지하여 항암 신호 전달 특성을 증가시킬 수 있기 때문에 암세포에 대한 ashwagandha의 항-세포 자멸 효과와 관련이있는 것으로 보입니다.

 

유방 발암 물질 (metylnitrosourea)을 투여한 암컷 쥐에서 155 일 동안 150mg / kg의 Ashwagandha 뿌리를 경구 섭취하면 종양 발생 (23 %)과 크기 (21 %)를 줄일 수 있는 것으로 보입니다. 

 

순수한 Withaferin A 주사는 생쥐에서 항 종양 특성을 부여하는 것으로 보이며, 이는 기본 뿌리 추출물을 경구 보충제로 투여한 쥐에서도 확인되었습니다.

 

 

위암

 

Ashwagandhanolide (thiowithanolide)는 AGS 위 종양 세포에서 430ng / mL의 50 % 성장 억제 농도를 갖는 것으로 밝혀졌으며 [23] 유황 브릿지를 sulfoxide 그룹으로 대체하면 50 % 억제 농도가 730ng / mL로 약간 감소합니다. 

 

 

전립선 암

 

Ashwagandha의 다양한 성분을 테스트했을 때 잎의 50 % 에탄올 추출물은 100μg / mL 농도에서 PC-3 전립선 종양 세포에서 최대 88 %, DU-145 세포에서 70 %까지 독성을 유발할 수 있음을 확인했습니다.

뿌리 또는 줄기 추출물보다 훨씬 더 세포 독성이 있습니다.

PC-3 전립선 종양이 있는 마우스에서 4-8mg / kg Withaferin A를 주사하면 프로테아좀 억제와 관련된 종양 크기를 54-70 % 줄일 수 있습니다. 

순수한 Withaferin A 주사는 수컷 생쥐의 전립선 종양을 줄이는 것으로 보입니다

 

 

폐암

 

분리된 폐암 세포 (NCI-H460)에서 Withaferin A는 140nM의 GI 50 (50 % 성장 억제)으로 성장을 억제하고 450nM의 중앙 치사 농도 (LC 50 )로 세포 독성을 유도하는 것으로 보입니다.

 

 

 

결장암

 

Ashwagandha 잎 추출물 (50 % 에탄올)은 100µg / mL in vitro 에서 HCT-15 결장암 세포를 27 ~ 98 % 억제하는 것으로 나타났습니다.

이는 뿌리나 줄기에서 볼 수 있는 것보다 더 큰 효능입니다.

Ashwagandhanolide (thiowithanolide)는 HCT-116 결장 종양 세포 1.25μg / ㎖ 50 % 성장 억제 농도를 갖는 것으로 밝혀졌다 .

 

 

 

신장암

 

Withaferin A (2-6μM)는 소포체에 이차적인 신장암 세포에서 산화 스트레스를 유도하여 REDD1 및 CHOP의 상향 조절을 유발하여 미토콘드리아 의존적 세포 사멸을 유발하는 것으로 나타났습니다. 

 

Withaferin A는 4μM Withaferin A에서 신장암 세포 (Caki)에서 IL-6에 의해 유도된 STAT3 인산화를 억제하는 것으로 나타 났으며, 구성 또는 유도된 STAT1 활성에는 영향을 미치지 않습니다.

 

STAT3의 표적 다운 스트림 유전자는 암세포 (survivin, Bcl-xL 및 Bcl-2)의 생존을 촉진하는 유전자이며, 이들의 감소는 신장 Caki 세포에서 세포 사멸을 유도합니다. 

 

JAK-STAT 경로의 억제는 체외 에서 신장암 세포에 대한 Withaferin A의 세포 사멸 효과에 관여하는 것으로 보입니다

 

 

 

피부암

 

분리된 JB6 P + 표피 세포에서 625nM의 Withaferin A는 종양 프로모터인 12-O-tetradecanoylphorbol 13- 아세테이트 (TPA) 또는 UVC에 의해 유도된 암성 세포 변형을 시험관 내에서 약 84-90 %까지 억제할 수 있었습니다 .

 

위의 내용은 TPA 전에 withaferin A를 국소 (20μg)에 첨가했을 때 적용되는 것으로 생각되는데, 이는 세포 내 젖산 생산이 현저히 적기 때문입니다. 

종양 촉진자로부터의 신생물은 미토콘드리아 기능을 보존하기 때문에 Withaferin A로 현저하게 억제되는 것으로 보입니다

 

Withaferin A는 각각 1.8µM, 3.2µM, 6.1µM 및 5.9µM의 IC 50 값으로 흑색 종 세포주 (Lu1205, M14, Mel501 및 SK28)에서 세포 사멸을 유발하는 것으로 나타 났습니다.

이 세포 사멸은 미토콘드리아 경로를 통한 세포 사멸을 일으키는 DNA 단편화 및 활성 산소종 형성과 관련이 있으며 Bcl-2를 하향 조절하는데 이차적인 것으로 보인다. 

 

 

 

췌장암

 

Withaferin A는 췌장 세포주 Panc-1 ( 1.24μM의 IC 50 ), MiaPaCa2 (2.93μM) 및 BxPc3 (2.78μM) 에서 항 증식 효과를 발휘할 수 있으며 1-10μM Withaferin A를 사용하여 PANC-1 세포에서 세포 사멸을 유도했습니다.

 

Withaferin A는 Hsp90 기능을 억제하며, 이로 인해 그들 중 하나가 Akt (프로 생존 단백질)인 클라이언트 단백질을 지원할 수 없습니다.

Hsp90의 기능 상실은 무엇보다도 Akt 신호 전달을 줄이고 암세포의 생존력을 감소시킵니다.

 

 

 

자궁 경부암

 

인간 유두종 바이러스 (HPV)는 종양 억제 단백질 p53 및 pRb의 활성을 감소시키는 종양 단백질 E6 및 E7을 발현하는 것으로 알려져 있으며, p21 CIP1 / WAF1에 작용하는 p53이 적으면 세포 자멸사가 덜 유도됩니다.

 

Ashwagandha 자궁 경부암 세포주에서 세포 자멸사를 유도 할 수 있다 

8mg / kg Withaferin A를 6 주 동안 자궁 경부암 종양이 있는 마우스에 주사하면 암 대조군에 비해 종양 크기가 70 % 감소했습니다. 

 

 

 

면역학적 암

 

Ashwagandha 뿌리의 50 % 에탄올 추출물은 IC 50 값이 20μg / mL 인 분리된 HL-60 세포에서 세포 사멸 효과를 보였으며 , IC 50 은 600μg /mL 인 정상 세포 (hGF)에 대한 억제 작용을 나타냈습니다.

이 아폽토시스는 미토콘드리아에 작용하여 카스파 를 방출하는 활성 산소종의 증가와 관련이 있습니다. 

350mg /kg의 용량으로 마우스를 먹일 때 50 % 에탄올 추출물은 다음 9일 동안 Ehrlich Ascites Carcinoma 세포에서 나타나는 성장의 62 %를 억제하는 것으로 나타났습니다. 

 

 

 

육종

 

육종 세포는 Withaferin A에 민감한 것으로 보이며, 다양한 세포주 (PLS-1, STS26T, HT1080 및 SKLMS1)가 배양 후 2 시간 이내에 성장을 억제했으며, 세포 고정 감소와 관련된 370-500nM의 IC 50 값으로 비암성 세포에는 2.5µM 이상의 농도가 필요했습니다. 

Ashwagandha (뿌리의 50 % 에탄올 추출물) 주사는 생쥐에서 9일에 걸쳐 종양 보유 조절에 비해 육종 종양 성장을 52 % 감소시키는 것으로 나타났습니다.