EGCG 에피갈로 카테킨-3-갈레이트 and Cancer

녹차에서 가장 풍부한 카테킨인 에피갈로 카테킨 갈레이트 (EGCG)의 잠재적 치료 표적 및 다양한 유형의 암 치료에서 그 역할

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7397003/  2020.7월

 

차에서 가장 풍부한 카테킨인 에피갈로 카테킨-3-갈레이트의 질병 예방에 미치는 영향이 설명되었습니다.

EGCG는 항산화, 항 염증 및 항암 작용을 하는 것으로 보고되었습니다.

전임상 및 임상 증거는 EGCG가 암의 억제 및 예방에 중요한 역할을 한다는 것을 분명히 보여줍니다.

 

암 발생 및 진행은 다단계 과정이며 정상 세포는 발암을 통해 전이 단계로 전환됩니다.

EGCG는 개시, 촉진 및 진행 등 발암 과정을 억제하여 항암 효과를 나타냅니다.

 

화학 예방제와 EGCG의 추가 또는 시너지 효과는 항암 활성을 향상시키고 독성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

또한 이 카테킨은 다양한 종류의 암세포의 증식, 세포 사멸, 혈관 신생 및 사멸과 같은 다양한 세포 신호 전달 경로를 조절하여 암 관리에서 그 역할을 입증했습니다.

 

낮은 생체 이용률, 빠른 신진 대사 및 EGCG 화합물의 빠른 제거는 단점입니다.

그러나 나노 기술 기반 전략은 EGCG의 생체 이용률을 향상시키기 위한 전달 수단으로 사용되고 있습니다.

 

녹차(Camellia sinensis) : EGCG(에피갈로카테킨-3-갈레이트) 폴리페놀 복합체

=산화로부터 보호, 몸 자체의 내부 산화 스트레스에 대한 방어를 강화, 산화 스트레스를 억제.

=건강한 세포 증식을 지원, 미토콘드리아 건강, 세포 간 신호 경로, 전사 인자, 건강한 유전자 발현에 긍정적인 영향.

=콜레스테롤 관리, 건강한 혈중 콜레스테롤, LDL 및 트라이글리세라이드 수치를 유지하도록 지원.

=신경 세포와 신경 기능을 보호,  대사 건강을 유지하는데 도움이 됨.

 

EGCG 작용기전

=inhibition of Angiogenesis

=inhibition of carcinogenesis formation

=regulation of Phase 1/2 enzymes

=decrease in cell cyclie arrest

=moduration of apoptosis related signalling=inhibition of P13 / AkT / mTOR

=activation of tumor suppressor gene

=enhancement of antioxidant enzymesinhobion of pro-inflammatory mediators

=decrease in oxidative stress / ROS

 

 

전립선 암

전임상, 역학 및 이전 임상 시험 데이터에 따르면 녹차 카테킨 (GTC)은 전립선 암 위험을 줄일 수 있습니다.

오랜 기간에도 안전했습니다. 부작용이 없었습니다.

 

고등급 전립선 상피내 환자 97명을 대상, 매일 400mg EGCG를 함유하는 폴리페논E (PolyE)로 임상시험, 

혈청 전립선 특이적 항원의 감소가 관찰되었습니다.

 

1년 동안 하루 400mg의 에피갈로카테킨-3-갈레이트의 표준화된 카페인이 없는 카테킨 혼합물의 일일 섭취량은 혈장에 모였고 잘 견디지만 전립선암의 가능성을 감소시키지는 않았습니다. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873370/

 

또 다른 연구에서는 200mg EGCG BID를 포함하는 카페인이 없는 카테킨 혼합물은 내약성이 우수했으며  고급 전립선 상피내 신생물(HGPIN) 또는 비정형 소세엽 증식(ASAP)이 있는 남성에서 치료 관련 부작용을 일으키지 않았습니다. [안전했다] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28053292/

 

방광암

방광암 수술 전 환자를 대상으로14~28일 동안 800 또는 1,200mg의 EGCG를 함유하는 Polyphenon E의 2상 약력학적 예방 시험을 수행했습니다.

에피갈로 카테킨-3-갈레이트 수준에 대한 용량-반응 관계는 세 연구군에 걸쳐 정상 및 악성 방광 조직 모두에서 관찰되었습니다. 또한 혈장과 소변의 EGCG 수치가 증가하고 클러스터린이 용량 의존적으로 하향 조절되었습니다.[160 ].

이 파일럿 연구의 한계에도 불구하고, 관찰된 약력학 및 바람직한 생물학적 활성은 방광암 예방에서 이 약제에 대한 추가 임상 연구를 보증합니다.

 

두경부암

두경부암에서 방사선과 함께 투여했을 때 epigallocatechin-3-gallate 구강 청결제의 안전성과 효과

에피갈로 카테킨-3-갈레이트 투여는 환자의 방사선 유발 구강 점막 손상을 감소시켰습니다. [161 ].

 

유방암

보조 방사선 요법을 받는 유방암 환자의 방사선 피부염에 대한 국소 Epigallocatechin-3-gallate의 내약성, 안전성 및 효과를 조사했습니다. 유방 절제술 후 흉벽에 방사선 치료를 받은 유방암 환자를 포함하였다.

이 녹차 화합물은 방사선 치료를 마친 후 2 주 동안 1 등급 방사선 피부염 초기부터 방사선 장에 뿌려졌습니다.

EGCG의 국소 투여는 내약성이 좋았고 최대 내약 용량은 발견되지 않았고 방사선 피부염 치료에 효과적입니다. [162 ].

 

난소암

장액성 또는 자궁 내막성 난소암을 가진 여성의 치료로서 EGCG 강화 차 음료의 안전성과 효능을 평가하기 위해 연구가 수행되었습니다. 

그들은 모두 재발할 때까지 또는 18 개월의 후속 조치 동안 매일 500mL의 이중 양조 녹차를 마셔야 했습니다.

심각한 독성은 발견되지 않았고 DBGT 보충은 표준 치료 후 난소암이 진행된 여성에서 유망한 유지 개입으로 보이지 않습니다.[163 ].

 

폐암

절제 불가능한 III 기 폐암에서 정상 화학 방사선 요법과 함께 비공식적으로 EGCG의 I 상 연구가 조사되었습니다.

cisplatin 및 etoposide와 같은 화학 요법 약물은 방사선과 동시에 투여되었습니다.

모든 에피갈로 카테킨-3-갈레이트 투여 단계에서 용량 제한 독성이 발견되지 않았습니다.

24 명의 환자 중 22 명에서 0 / I 등급으로 급격한 식도염의 퇴행이 관찰된 반면, 방사선 요법 종료시 24 명의 환자 중 2 명에서 2 등급 식도염이 계속되었습니다.

에피갈로 카테킨-3-갈레이트의 경구 투여는 타당하고 안전하며 효과적이라는 결론을 내렸습니다.[164 ].

 

 

EGCG와 기타 항암제의 조합 시너지 효과.

EGCG + 독소루비신	골육종	Epigallocatechin-3-gallate는 Doxorubicin에 의한 pro-survival autophagy를 감소시킵니다.	[ 166 ]
EGCG + 시스플라틴 또는 옥살리플라틴	대장암	에피갈로 카테킨-3-갈레이트와 시스플라틴 또는 옥살리플라틴으로 결장 직장암 세포를 치료한 결과, 세포 증식 억제 및 세포 사멸 유도에 대한 상승 효과가 확인되었습니다.	[ 167 ]
EGCG + 술린닥	장 신생물	녹차 추출물과 설린닥으로 처리하면 마우스 당 수를 크게 감소시킵니다.	[ 168 ]
EGCG + 셀레콕시브	전립선암	에피갈로 카테킨-3-갈레이트와 셀레콕시브의 공동 처리는 GADD153 mRNA 수준과 단백질의 발현을 강력하게 유도했습니다.	[ 169 ]
EGCG + 설포라판	난소암	Sulforaphane은 암세포의 세포 생존력을 억제하고 epigallocatechin-3-gallate는 sulforaphane의 억제 효과를 향상시킵니다.	[ 170 ]
EGCG + 하이드록시 타목시펜	유방암	EGCG와 4-hydroxytamoxifen의 조합은 암에서 상승적인 세포 독성을 유발합니다	[ 171 ]
EGCG + 셀레콕시브	췌장암	셀레콕시브 및 에피갈로 카테킨-3-갈레이트와 암세포의 공동 배양은 아폽토시스 유도를 통해 상승적으로 대사 활성을 감소시킵니다.	[ 172 ]
EGCG + SU5416	신경 모세포종	약물의 조합은 신경 모세포종 세포의 성장을 제어하기 위한 유망한 치료 전략이 될수 있습니다.	[ 173 ]
EGCG + 설포라판	대장암	설포라판과 에피갈로 카테킨-3-갈레이트의 저용량 및 고용량 조합은 에피갈로 카테킨-3-갈레이트 단독으로 유도된 세포 노화를 약화시켰습니다.	[ 174 ]
EGCG + 타목시펜	유방암	실제 용량의 타목시펜은 에피갈로 카테킨-3-갈레이트와 병용 할때 ER 음성 유방암의 성장을 억제합니다.	[ 175 ]
EGCG + 탁산	전립선암	탁산과 함께 에피갈로 카테킨-3-갈레이트는 전립선암의 새로운 치료법을 제공할 수 있습니다	[ 176 ]
EGCG + 독소루비신	전립선암	Doxorubicin과 결합된 Epigallocatechin-3-gallate는 전이성 전립선암 치료에 중요한 임상적 적용이 있을수 있습니다.	[ 177 ]

 

 

암 억제에 있어서 EGCG의 주요 메커니즘

1. 염증

녹차의 필수 화합물인 EGCG는 항 염증 잠재력이 있으며 전 염증 사이토카인 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

한 연구는 EGCG가 TNF-α 매개 폐 염증을 보호할 수 있다고 합니다. [ 5 ]

 

EGCG는 인간 제대정맥 내피세포에서 종양 괴사인자-α (TNF-α)에 의한 단핵구 화학유인 단백질-1 (MCP-1) 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

그 결과 EGCG가 TNF-α 유도 단백질과 MCP-1의 mRNA 발현을 의미있게 감소시켰음을 확인하였다.

 

더욱이 EGCG는 인간 제대 정맥 내피 세포에서 TNF-α에 의해 유도된 MCP-1 발현을 억제하며 이러한 효과는 67LR에 의해 중재되었고 NF-κB 활성화 억제를 통해 이루어졌다 [ 6].

 

Cyclooxygenase(COX) -2 과발현은 다양한 암에서 발견되었습니다.

EGCG는 안드로겐 감수성 LNCaP 및 안드로겐 감수성 PC-3 인간 전립선 암종 세포에서 mRNA와 단백질 수준 모두에서 COX-1 발현에 영향을 주지 않으면서 cyclooxygenase-2를 억제합니다.

 

이러한 발견을 바탕으로 EGCG와 화학 요법 약물의 병용이 전립선 암의 예방과 치료를 위한 더 나은 계획이 될 수 있다고 제안합니다. [ 7 ].

 

 

 

2. 반응성 산소종 (ROS)

EGCG는 잘 알려진 항산화제이며 ROS 및 RNS와 같은 대부분의 자유 라디칼을 제거합니다.

EGCG는 글루타티온 과산화 효소의 효소 활성을 회복할 수 있으며 글루타티온 수준을 조절할 수 있습니다.

또한 EGCG는 인간 피부에서 H2O2 및 NO 생성을 억제하는 역할을 합니다 [ 10 ].

 

항산화 특성을 통해 EGCG는 DNA 손상에 대한 보호 효과를 나타 냈습니다 [ 11 ].

 

EGCG와 항암제 타목시펜은 둘 다 잠재적인 화학 예방제로 테스트되었습니다.

과산화수소를 50 % 감소시키는데 필요한 용량은 EGCG로 25µM 용량으로 TPA 매개 과산화수소 생성을 제거하고 정상적인 세포 수준을 낮추었습니다 [ 13 ].

 

 

3. 혈관 신생

암은 성장하기 위해 항상 혈액 공급이 필요하며 혈관 신생이 박탈되면 암은 휴면 상태를 유지할 수 있습니다.

혈관 신생 과정의 억제는 암 치료 전략의 강점으로 간주됩니다.

 

혈관 신생을 막기 위해 베바시주맙은 일반적으로 종양의 혈액 공급을 차단하는데 사용되지만 이 약물은 심각한 부작용을 유발합니다.

EGCG는 VEGF의 혈관 신생 인자를 억제합니다.

유방암 세포주 연구에서 높은 수준의 EGCG가 VEGF 생산을 감소시키는 것으로 입증되었습니다 [ 14 ].

 

EGCG는 HIF-1α와 NFκB의 활성화와 VEGF 발현을 억제하여 종양의 혈관 형성과 유방암 진행을 억제합니다. [ 16 ].

EGCG는 암세포에서 Stat3 및 NF-kappa B의 구성적 활성화를 모두 감소시킴으로써 VEGF 생산을 억제합니다.

 

결과적으로 EGCG는 두경부 편평 세포 암종 및 유방 암종 치료에 유용할 수 있습니다.

이는 항 증식 및 항 혈관 신생 활동을 모두 유발할 수 있기 때문입니다. [17].

 

Epigallocatechin-3 gallate 농도 의존적으로 혈관 내피 성장 인자에 의한 DNA 합성, 세포 증식 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 -1 및 -2의 자가 인산화를 억제했습니다 [ 18 ].

 

 

4. 아폽토시스

EGCG는 증식 억제에 핵심적인 역할을 하고 많은 암세포 주에서 세포 사멸을 촉진합니다.

EGCG는 농도 관련 방식으로 조사된 신생물 세포주의 세포에서 세포 자멸사를 유도하였다.

 

EGCG는 아폽토시스를 촉진하고 미토콘드리아 막 잠재력을 감소시키며 간 암종 세포의 G 0 / G 1 단계 세포주기를 정지했지만 이러한 활성은 정상 간 세포에서는 관찰되지 않았습니다.

 

또한 EGCG에 의해 유도된 암세포의 세포 사멸은 Bcl-2 및 NF-κB 발현의 상당한 감소와 관련이 있습니다 [ 21 ].

 

 

5. 종양 억제 유전자

종양 억제 유전자는 세포 분열 억제, DNA 손상 복구 및 아폽토시스 자극에 관여하기 때문에 중요한 유전자입니다.

Vijay S Thakur 등은 EGCG가 인간 전립선 암 세포에서 p53을 활성화한다고 보고했습니다 [ 22 ].

 

EGCG는 p53 발현의 상향 조절을 통해 인간 폐암 세포의 고정-독립적 성장을 억제하는데 중요한 역할을 합니다.

게다가, EGCG 작용은 p53 안정성을 상당히 증가시키고 p53의 핵 위치를 장려할 수 있다 [ 23 ].

EGCG는 PTEN의 발현과 관련된 췌장암 세포의 증식을 감소시키고 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

 

 

6. 세포주기

통제되지 않은 세포주기는 암의 발달과 진행에 중요한 역할을 합니다.

세포주기와 세포 자멸사를 조절하는 여러 세포 신호 전달 경로의 동시 작용은 암세포 증식과 종양의 성장과 진행을 조절하는 중요한 전략입니다 [ 25 ].

 

EGCG와 시스플라틴을 병용한 치료는 담도암 세포주에서 상승적인 세포 독성 효과를 나타냈습니다.

더욱이 EGCG는 무수한 세포주기 관련 유전자의 mRNA 수준을 감소시키지만 세포주기 억제제 p21 및 세포 사멸 관련 사멸 수용체 5의 발현을 향상시킨다 [ 26 ]

 

더욱이 EGCG는 pro- 및 anti-apoptotic 단백질과 세포주기 조절 단백질을 조절하는 등 다양한 방식으로 apoptosis를 유도한다 [ 27 ].

 

 

7. Phosphatidylinositide-3-Kinases (PI3Ks) / AKT 경로

PI3K / AKT 경로는 여러 유형의 암에서 과잉 활성화됩니다.

EGCG는 시간 및 용량 의존적으로 증식을 감소시키고 세포 사멸을 촉진하며 PTEN 발현을 증가시키고 pAKT 및 p- mTOR 의 발현을 감소시킨다 [ 28 ].

 

EGCG 및 전체 녹차 추출물은 PI3K /Akt 및 ERKs 신호 경로를 지연시켜 저산소증 유발 HIF-1α 단백질의 축적을 효율적으로 억제하고 프로테아좀을 통한 HIF-1α 단백질 분해를 촉진합니다. [ 29].

놀랍게도, EGCG는 처리 후 30 분에 phospho-AKT 및 AKT kinase 활성의 기초 활성화를 강력하게 억제했습니다.

 

EGCG는 아폽토시스 유도 및 증식 억제에 중요한 역할을했다.

인산화된( p )-AKT 및 p의 하향 조절된 발현-mTOR는 PTEN- 녹다운 셀에서 부분적으로 약화되었습니다.

 

또한 EGCG가 PTEN을 통해 p-AKT 및 p-mTOR 의 발현을 억제하여 PI3K /AKT /mTOR 경로를 조절할 수 있다는 연구 결과가 있습니다 [ 24 ].

 

 

8. 신호 변환기 및 전사 활성화기 3 (STAT3)

STAT3는 암세포의 세포 생존, 증식, 운동성 및 진행을 보증하는 종양 유전자의 한 유형입니다 [ 31 ].

EGCG는 Signal Transducer 및 Activator of Transcription 3 (STAT3)의 활성을 억제하여 암 예방에 중요한 역할을합니다.

 

이러한 맥락에서, 이전의 발견은 녹차의 활성 화합물인 EGCG가 췌장암 세포의 성장, 침입 및 이동을 억제하고 STAT3 신호 전달 경로를 방해하여 세포 자멸을 유도하는데 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔습니다. [ 31].

또 다른 연구 결과는 Stat3- 결합 분석에서 EGCG가 마이크로 몰 농도에서 Stat3 펩타이드 결합을 의미있게 방해한다는 것을 보여 주었다.

 

또 다른 연구에서는 녹차의 항암 기능이 EGCG를 통한 STAT3 신호 전달 경로의 억제 결과라고 제안했다 [ 32 ].

또한, 커큐민은 EGCG와 병용하여 JAK / STAT3 신호 전달 경로를 억제함으로써 종양 CM에 의한 정상 내피 세포의 종양 내피 세포로의 전이를 감소시켰다 [ 32 ].

 

 

9. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)

EGCG는 EGFR 활성 억제에 중추적인 역할을 한다.

인간 두경부 편평세포암 및 유방암 세포주에서 HER-2 수용체의 활성화에 대한 EGCG의 효과는 50 % 성장 억제를 보였고, 두 시험된 세포주에서 HER-2의 인산화를 확실히 억제했습니다.

 

단기 EGCG 노출은 EGF 유발 EGFR, AKT 및 ERK1 / 2 활성화를 상당히 감소시켰습니다.

또한, 오래 지속되는 EGCG 처리는 전체 및 막 EGFR 발현을 억제하여 표피 성장 인자 수용체 핵 국소화 및 하류 표적 유전자 cyclin D1의 발현을 확실히 감소시켰으며, 이는 EGCG 처리가 표피 성장 인자 수용체 트랜스 활성화를 억제했음을 보여줍니다.

따라서 표피 성장 인자 수용체 신호 전달 경로의 억제는 부분적으로 EGCG의 항암 활성을 증가시킬 수있다 [ 34 ].

 

 

10. 단백질 -1 활성화 (AP-1)

단백질 -1 전사 인자 활성화는 암을 포함한 병인과 관련이 있습니다.

녹차의 활성 화합물인 EGCG는 활성화 단백질 -1 (AP-1) 전사 인자를 억제하는데 중요한 역할을 합니다.

 

에피갈로 카테킨 갈레이트와 테아플라빈은 암에 대한 화학 예방을 위해 차에서 중요한 활성 성분으로 여겨집니다.

EGCG와 테아플라빈은 용량 의존적 방식으로 표피 성장 인자 또는 12-O-테트라 데카노일포르볼 -13-아세테이트 유도 세포 형질 전환을 억제했다.

AP-1 활성화의 억제는 키나제 의존성 c-Jun NH2 말단의 억제를 통해 발생합니다 [ 35].

 

 

11. 단계 II 해독 효소

녹차 폴리페놀 추출물은 항산화 반응 요소와 CAT 리포터 유전자에 연결된 최소 글루타티온 S- 트랜스퍼라제 Ya 프로모터를 포함하는 플라스미드 구조로 형질 감염된 인간 헵토마 HepG2 세포에서 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 활성을 유도합니다.

이는 GTP가 항산화 반응 요소를 통해 2단계 해독 효소의 전사를 자극함을 나타냅니다.

 

마지막으로, GTP의 작용과 MAPK의 제안된 자극은 항산화 반응 요소 의존 유전자를 활성화하기 위해 GTP를 통해 활용되는 가능한 신호 경로일 수 있습니다.[ 38].

 

낮은 농도의 EGCG에서 MAPK의 활성화는 단계 II 해독 효소와 같은 항산화 반응 요소 매개 유전자 발현을 유도합니다.

그러나 더 높은 농도의 EGCG에서 JNK를 포함한 MAPK의 지속적인 활성화는 세포 자멸사로 이어진다 [ 39 ].

 

 

세포 신호 전달 경로를 조절하여 암 관리에서 EGCG의 작용 메커니즘.

병인	유전자의 유형	메커니즘	참고
염증	괴사 인자 (TNF) -α / 세포 간 부착 분자 -1 발현	EGCG는 산화 스트레스의 하향 조절 및 세포 간 부착 분자 -1 발현을 통해 종양 괴사 인자 -α 매개 폐 염증으로부터 보호	[ 5 ]
유방암	혈관 내피 성장 인자	EGCG는 혈관 내피 성장 인자 생성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다	[ 14 ]
유방암	HIF-1α 및 NFκB	EGCG는 HIF-1α 및 NFκB 및 VEGF 발현의 활성화를 억제했습니다.	[ 16 ]
후두암 세포 / 결장암 세포 / 자궁 경부암 세포	아폽토시스	EGCG는 조사 된 신 생물 세포주의 세포에서 용량 관련 방식으로 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.	[ 20 ]
간세포암	Bcl-2 및 NF-κB	EGCG로 유도 된 암세포의 세포 사멸은 Bcl-2 및 NF-κB 발현의 상당한 감소와 관련이 있습니다	[ 21 ]
인간 전립선암	p53	에피 갈로 카테킨 -3- 갈 레이트, 클래스 I HDAC 억제를 통해 Lys373 및 Lys382 잔기에서 아세틸 화를 통해 p53 활성화	[ 22 ]
폐암	p53	EGCG는 p53 발현을 상향 조절하여 인간 폐암 세포의 고정 독립적 인 성장을 억제하는 데 중요한 역할을합니다	[ 23 ]
췌장암	Pten	EGCG는 증식을 감소시키고 PTEN의 발현과 관련된 세포 사멸을 유도 할 수 있습니다.	[ 24 ]
췌장암	Pten	EGCG는 PTEN 발현을 상향 조절하고 pAKT 및 p -mTOR 의 발현을 하향 조절합니다.	[ 28 ]
췌장암	PI3K / Akt / mTOR 경로	EGCG가 발현 제압 P -Akt 및 P PI3K를 조절 PTEN을 통해 -mTOR / 된 Akt / mTOR의 통로	[ 24 ]
담도암	p21	EGCG는 다양한 세포주기 관련 유전자의 mRNA 수준을 감소 시켰지만 세포주기 억제제 p21의 발현을 향상 시켰습니다.	[ 26 ]