대장암 마우스에 대한 ivermectin의 효능

2022년 9월

수컷 wistar 쥐에서 dimethylhydrazine에 의해 유발된 대장암에 대한 ivermectin의 효능

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9563063/

Efficacy of ivermectin against colon cancer induced by dimethylhydrazine in male wistar rats

 

마우스에서 이버멕틴의  3개 용량(0.25, 0.5 및 1mg/kg)을 적용했을 때 저용량에서는 글루타티온(GSH) 수준이 상당히 증가했고 고용량에서는 글루타티온 수준이 크게 감소하였습니다.

고용량의 경우 카탈라제와 SOD 활성이 상당히 감소했습니다.

 

이 연구는 이버멕틴이 카탈라제와 SOD 활성을 용량 의존적으로 효과적으로 억제할 수 있음을 보여주었습니다. 

게다가 디메틸하이드라진(DMH)과 고용량의 이버멕틴을 함께 처리한 쥐에서 이런 매개변수가 상당히 감소하였습니다.

 

여러 연구에서 글루타티온의 고갈이 일련의 사건을 유발하여 궁극적으로 세포 사멸을 초래할 수 있음을 보여주었습니다. 

아라키돈산의 대사 동안 슈퍼옥사이드 라디칼의 생성은 글루타티온 고갈에 뒤따르는 독성 사건에서 중요한 역할을 할 가능성이 있다.

다른 연구 결과는 이버멕틴이 산화제/항산화제 균형에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

 

정확한 작용 기전을 설명하기는 어렵지만 글루타티온에 대한 이버멕틴의  영향은 글루타티온 수준의 불리한 변화를 유발하는 자유 라디칼의 역할을 시사합니다. 

 

SOD(Superoxide dismutase)와 카탈라아제는 라디칼 공격으로부터 세포를 보호하는 효소.

카탈라아제는 과산화수소를  분해하여 중화하고, SOD는 과산화물 음이온을 분해하는 역할을 하는 산화환원효소

 

 

아폽토시스는 통제된 경로를 통해 조직 변환의 일부로 세포를 제거하는 자연 현상입니다.

아폽토시스 관련 유전자는 카스파제-3, 카스파제-9, Bax, p53 및 Bcl-2와 같은 항아폽토시스 유전자 같은 프로-아폽토시스 유전자를 포함합니다.

Apoptotic 유전자는 산화 스트레스의 결과로 존재할 수 있는 세포 독성을 모니터링하는 필수 마커입니다. 

 

이버멕틴이 결장암 세포의 세포사멸에 관여하는지 여부를 apoptotic marker를 테스트하여 평가하였는데 Bax, Caspase-3 의 상향조절 및 Bcl-2 발현이 감소되었음을 보여주었습니다.

Bcl-2 는 세포 사멸의 억제제로 알려져 있습니다.

 

그러나 Bcl-2는 또한 액틴 중합을 강화함으로써 세포골격 재구성에서 중요한 조절 역할을 하는 것으로 생각됩니다.

자극된 Bcl-2 단백질은 cyt c를 세포질로 방출하여 세포자살 경로를 유발함으로써 MMP를 조절합니다.

치료 후 Bcl-2 의 하향 조절 또한 세포 사멸 유도에 기여할 수 있습니다. 

이는 세포 성장의 억제가 세포 주기 억제 또는 세포사멸 때문일 수 있음을 의미합니다. 

 

그러나, 세포사멸 유전자 발현의 분석은 결장 조직이 세포사멸 경로를 겪는다는 것을 강력하게 뒷받침합니다.

세포 사멸 과정은 세포 증식과 세포 사멸 사이의 균형을 유지함으로써 항상성에서 중요한 조절 역할을 합니다.

 

구체적인 증거는 pro 및 antiapoptotic Bcl-2 계열 단백질이 모두 이버멕틴에 의해 유도된 apoptotic 경로에 관여한다는 것을 나타냅니다. 

 

쥐의 결장암에서 이버멕틴 세포독성의 결과로 Bax의 상향조절은 세포사멸 유전자의 유전자 발현을 증가시킬 수 있습니다.

Song(2019)  등은이버멕틴이 p53 및 Bax의 발현을 촉진하고 Bcl-2의 발현을 감소시키며 caspase-3 및 9의 활성화를 유발하여 신경아교종 세포에서 세포사멸률을 증가시켰다고 보고했습니다.

또 다른 연구에서는 IVM으로 처리한 헬라 세포에서 bax/bcl-2의 비율이 증가한 것으로 나타났습니다.

 

종합하면, 현재의 데이터는 이버멕틴이 Bax 및 Caspase-3의 유전자 발현을 촉진하고 Bcl-2를 억제한다는 것을 보여주었습니다.
저용량(2.5 및 5μM)에서 이버멕틴은 결장암 세포 정지를 유도하고 결장암 세포의 S기에서 세포 주기를 차단하는 미토콘드리아 세포사멸 경로를 촉진하여 세포 분열을 억제하였습니다.

 

조직 병리학적 평가에서 디메칠하이드라진으로 결장 조직이 손상을 입었고 중간 및 고용량의 이버멕틴으로 치료하여 결장 조직 병리학적 상태가 개선되었습니다.

 

 

현재 데이터는 항암제로서 IVM의 잠재적 효과를 나타냅니다. 

IVM은 Bax 및 Caspase-3 유전자 발현의 상향 조절 및 Bcl-2 유전자 발현의 하향 조절로 나타난 바와 같이 결장 종양 조직에서 세포사멸을 유도함을 발견했습니다 . 

그러나 IVM의 보호 효과는 결장 조직의 손상을 최소화하여 중농도 및 고농도에서 매우 분명했습니다. 

따라서 IVM은 인간 결장직장암 치료를 위한 새로운 잠재적 약물이 될 수 있습니다.