디설피람과 췌장암

수술로 제거할 수 없는 고형 종양(절제 불가능) 또는 신체의 다른 부위로 퍼진 전이성 췌장암 환자 치료에 젬시타빈과 디설피람을 병용시 디설피람의 부작용과 최적 용량을 연구.

디설피람과 젬시타빈 염산염이 종양 유발 근육 손실을 감소시킬 수 있는지 여부를 비교.

 

디설피람은 근육 분해의 잠재적 억제제이며 종양으로 인한 근육 소모를 줄일 수 있습니다.

디설피람은 또한 종양 세포를 약물에 더 민감하게 만들어 젬시타빈 염산염이 더 잘 작동하도록 도울 수 있습니다. 

 

체중감소는 췌장암 환자에서 흔하며 다른 암도 마찬가지입니다.

전이성 암 환자 및 체중 감소 환자는 신체 쇠약으로 인해 치료를 못받을 수 있기에 디설피람의 효과, 부작용, 용량을 알아보는 메이요클리닉에서 실시하는 1상 임상시험입니다.

 

https://www.mayo.edu/research/clinical-trials/cls-20192065#:~:text=Disulfiram%20is%20a%20potential%20inhibitor,more%20sensitive%20to%20the%20drug.

A Study of Disulfiram and Chemotherapy in Pancreas Cancer Patients

 

 

 

디설피람 단독은 시험관 내 및 생체 내 췌장암에 대한 방사선 과민제로 기능합니다

 

디설피람이 췌장암을 제거하기 위해 전리 방사선(IR)을 촉진할 수 있는지 여부와 방법에 초점을 맞춘 연구.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.683695/full

Disulfiram Alone Functions as a Radiosensitizer for Pancreatic Cancer Both In Vitro and In Vivo

 

결론적으로, 디설피람 단독이 CAM 신호 전달 경로를 통해 적어도 부분적으로 IR 유도 DNA 손상, 세포 주기 정지 및 세포자멸사를 조절함으로써 췌장암에 대한 방사선 감작제로 기능할 수 있다고 제안합니다.

 

디설피람 단독은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 IR에 노출된 후 췌장암 세포의 생존을 유의하게 억제했습니다. 

디설피람 단독으로 췌장암 세포에서 DNA 이중 가닥 파손(DSB) 및 IR 유도 DSB를 더욱 강화했습니다. 

디설피람 단독은 IR에 노출된 췌장암에서 IR 유도된 세포 주기 G2/M 위상 정지 및 세포자멸사를 촉진했습니다. 

RNA 시퀀싱 및 생물정보학 분석 결과는 DSF가 췌장암 세포의 방사선 민감성을 조절하는 기능에 관여할 수 있는 세포 부착 분자(CAM) 신호 전달을 유발할 수 있음을 시사했습니다. 

 

이 논문의 주요한 내용 요약

디설피람이 항종양제로 임상 적용을 위한 유망한 후보가 될 수 있음.

 

II상 임상 시험, 전이성 비소세포폐암(NSCLC)에 화학요법과 결합된 DSF는 유익한 효과가 나타났다.( 31 ). 

 

1상 임상 시험, 방사선 요법후 새로 진단된 교모세포종(GBM) 치료에 DSF와 테모졸로마이드가 사용됨.( 32 ).

 

DSF/Cu 2+ 복합체가 CSC를 억제하여 시험관내에서 췌관 선암종의 방사선 감수성을 증가시킬 수 있다는 보고. ( 22 ). 

 

DSF/Cu 2+ 복합체가 세포자멸사를 유발하는 경로를 자극함으로써 GBM 세포를 방사선에 민감하게 한다고 제안.( 20 ). 

 

Cu 2+ 와 복합된 DSF는 연골육종(CS) 세포의 방사선 감작제로서 clonogenic 생존을 억제했으며 DSF 또는 DSF/Cu 2+ 는 IR 단독과 비교하여 동소성 CS 이종이식편의 성장을 효과적으로 억제했다. ( 34 )

 

이 결과는 효과가 DSF/Cu 2+ 보다 상대적으로 낮았지만 DSF 단독으로 상피 CSC를 방사선 민감화할 수 있음을 의미했습니다.  본 연구에서도 같은 경향이 관찰되었다. 

 

클론 생성 분석은 DSF/Cu 2+ 보다 정도는 적지만 DSF 단독으로도 췌장암 세포의 방사선 감수성을 증가시킬 수 있음을 확인했다. 이 발견은 인간 췌장암 이종이식 누드 마우스에서 추가로 확인되었다. 

 

현재의 결과는 처음으로 DSF 단독으로 사용이 생체내 및 시험관내 모두에서 X선 ​​조사에 췌장암을 방사선 민감화할 수 있음을 입증했다.

 

우리의 데이터는 DSF/Cu 2+ 복합체에 비해 상대적으로 중간 수준이지만 DSF 단독으로 췌장암 세포에서 IR 유도DNA 이중가닥 파손(DSB)을 증가시킬 수 있음을 보여주었다 .

 

DNA 손상이 발생하면 세포는 G1 및/또는 G2/M 단계에서 정지되어 손상된 세포가 DNA 손상 복구를 시작할 수 있다. 

그러나 DNA 손상이 너무 심각하여 성공적으로 복구할 수 없는 경우 세포 사멸이 시작된다( 38 ). 

 

DSF/Cu 2+ 복합체는 아마도 IR 유도된 세포 주기 정지를 조절함으로써 신경아세포종 세포주 SK-N-BE(2c)와 신경아교종 세포주 UVW를 IR에 민감하게 하는 것으로 나타났다( 39). 

 

이 발견에 따라, 우리의 데이터는 또한 DSF 단독으로 PANC-1 및 SW1990 세포에서 IR 유도된 G2/M 위상 정지 및 세포자멸사를 증가시킬 수 있음을 시사했다. 

우리의 결과는 DSF가 적어도 G2/M 단계 정지 및 세포자멸사를 유도함으로써 췌장 세포 증식을 억제할 수 있음을 입증했다. 

 

그럼에도 불구하고 DSF 또는 DSF/Cu 2+ 는 HNSCC 세포주에서 IR 유도된 G2/M 위상 정지를 억제하여 암 방사선 감수성을 향상시키는 것으로 보고되었다( 40 ). 

이 모순을 해결하기 위해서는 더 포괄적인 역학 연구가 필요하다.

 

인간 백혈구 항원(HLA)은 중요한 면역 성분이다. 그것의 삭제는 종양 성장과 전이에 중요한 요소로 간주됩니다. 

HLA는 주로 항원 결합 및 제시에 영향을 미치고 종양 성장에 영향을 미치는 면역 세포에 대한 외래 항원의 제시에 관여한다( 41 ). 

 

NLGN1 유전자는 시냅스의 형성 및 리모델링에 관여하는 신경접착 인자 표면 단백질을 암호화한다( 42 ). 

PECAM1은 혈관 내피세포, 혈소판 및 백혈구 표면의 접착 분자로 단핵구와 내피세포 사이의 접착, 이동에 관여한다( 43). 

 

본 연구에서 우리는 DSF+IR 처리 후 이들 유전자가 PANC-1 세포에서 과발현된다는 것을 발견했다. 

 

최근에 접착력이 낮은 세포가 암이 될 가능성이 더 높다고 보고되었다( 44 ). 

이 발견은 DSF가 종양 세포 접착을 증가시켜 종양 악성을 감소시키고 종양 세포 방사선 감수성을 증가시킬 수 있음을 알려준다.

 

결론적으로, 이 연구의 결과는 DSF 자체가 적어도 부분적으로 CAM 신호 경로를 통해 IR 유도 DNA 손상, 세포 주기 및 세포자멸사를 강화함으로써 인간 췌장암에 대한 방사선 과민제로서의 가능성이 있음을 시사합니다 .