비아그라(실데나필)의 다양한 유형의 암에 효과

리포지셔닝 약물을 위한 종양학의 새로운 접근 : PDE5 억제제 실데나필의 사례

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.627229/full   2021. 02. 26

New Approaches in Oncology for Repositioning Drugs: The Case of PDE5 Inhibitor Sildenafil

 

 

PDE5 억제제

포스포 디에스테라제 5형 억제제 

다양한 조직에 공급하는 혈관을 둘러싸고 있는 평활근 세포에서 순환 GMP에 대한 cGMP-specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) 의 분해 작용을 차단하여 작용하는 혈관 확장제

 

cGMP 의존성 단백질 키나아제 또는 단백질 키나아제 G(PKG) 는 cGMP에 의해 활성화되는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제 입니다 . 

PKG는 생물학적으로 중요한 많은 표적을 인산화하고 평활근 이완, 혈소판 기능, 정자 대사, 세포 분열 및 핵산 합성의 조절과 관련

암에서 역할을 보면 결장암 세포는 PKG 생성을 중단하는데, 이것은 베타-카테닌을 제한하여 VEGF 효소가 혈관신생을 유도하도록 합니다

 

PDE5 억제제는 주로 시토크롬 P450 효소 시스템, 특히 CYP3A4 에 의해 대사됩니다.

HIV 프로테아제 억제제 , 케토코나졸 및 이트라코나졸을 포함하여 CYP3A4를 억제하거나 유도하는 다른 약물과의 약물 상호작용에 대한 잠재적인 부작용이 존재합니다. 

 

니트로글리세린 및 PETN과 같은 니트로 혈관확장제와의 병용은 잠재적으로 생명을 위협하는 저혈압이 발생할 수 있으므로 금기입니다.

PDE5 억제제는 다른 항고혈압제와 상승적으로 상호작용하지 않습니다.

 

 

실데나필은 경구투여시 빠르게 흡수되며 1시간 이내에 최대 혈장 농도에 도달하며 반감기는 3~4시간(PDE5 억제제 중 가장 짧음)이다.

 

혈장 내 약물 이용 가능성은 연령 및 케토코나졸, 에리트로마이신, HIV 프로테아제 억제제, 시메티딘, 제산제 및 자몽 주스와 같은 CYP3A4/5 억제제의 병용 약물 투여에 의해 증가될 수 있습니다. 

대조적으로, 리팜핀, 페노바르비탈, 페니토인 및 카바마제핀과 같은 CYP3A 유도제의 투여는 실데나필의 혈장 수준을 감소시킬 것입니다.

 

 

유방암에 대한 실데나필

cGMP 신호 전달 경로는 유방암을 포함한 다양한 암에서 비정상적으로 조절됩니다.

특히, cGMP는 cyclic GMP-dependent protein kinase, 즉 PKG를 활성화 시킵니다.

 

PKG 활성화는 유방암에서 apoptotic pathway로 알려 있습니다.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21777390/

 

따라서 PDE5 억제는 유방암 치료에서 실행 가능한 전략을 나타내는 cGMP 축적을 촉진합니다.

 

Tinsley 등은 sulindac sulfide(SS)로 PDE5를 억제하면 cGMP가 증가하고 PKG가 활성화되어 유방암 세포주에서 세포 성장이 억제되고 세포 사멸이 유도된다고 보고했습니다. ( 40 ). 

같은 그룹이 수행한 또 다른 연구에서 그들은 SS와 실데나필(1μM)이 MDA-MB-231 및 ZR-75-1 세포주에서 cGMP 가수분해의 강력한 억제제이며 이 세포주는 높은 수준의 PDE5를 발현한다는 것을 관찰했습니다.

 

또한, 실데나필 및 탈라다필 치료를 포함한 다양한 기전에 의한 PDE5 억제가 세포 성장을 감소시키고 세포자멸사를 유도함을 입증했습니다.

이러한 효과는 β-카테닌 매개 전사의 감쇠를 통해 설명됩니다( 41 ).

 

최근 유방암 세포주 MDA-MB-231을 실데나필(25μM)의 매우 낮은 용량으로 치료하면 암세포 증식이 손상되고 세포 사멸이 촉진되고 종양 성장이 감소한다는 것이 입증되었습니다. 

실데나필 치료는 암 세포 증식 및 생존에 중요한 역할을 하는 세린 트레오닌 키나제인 PKD2의 분해를 촉진하는 샤페론 단백질인 HSP90 발현에 영향을 미칩니다( 42 ).

 

Karami-Terani 등은 PDE5 발현이 정상 조직 및 양성 종양에 비해 유방암 조직에서 증가함을 입증하였다. ( 43 )

또한 PDE5 발현과 종양 악성 사이에는 상당한 상관관계가 있습니다( 44). 

 

PDE5 과발현으로 인해 유방암에서 기질 섬유 모세포의 전종양 특성의 자극이 관찰되었습니다. 

PDE5는 CXCL16과 같은 케모카인을 생성하고 분비하는 기질 섬유 아세포를 활성화하여 암 진행을 촉진합니다. 

유방암 세포와 관련된 섬유 아세포를 실데나필과 바데나필로 치료하면 CXCL16 수치가 떨어지므로 암 촉진이 감소합니다. 

 

실데나필과 바르데나필은 유방암의 암 줄기 세포(CSC)에도 영향을 미칩니다. 

이 세포에서 PDE5의 억제는 cGMP의 축적을 촉진하여 cAMP 분해를 방해하고 PKA를 활성화하고 CSC 제거를 마무리합니다. 

이 메커니즘은 화학 요법과 방사선 요법의 효율성을 증가시킵니다( 45 ). 

 

앞서 언급한 메커니즘 외에도 Baravalle 등은 안드로겐이 에스트로겐으로 전환되어 유방암 성장이 유도되기 때문에 실데나필은 유방암 진행의 핵심 효소인 아로마타제 억제제로도 작용한다고 보고했습니다.( 46),

 

평활근 및 내피 혈관 투과성에 대한 이완 효과로 인해 PDE5 억제제는 종양 혈관계로의 혈액 공급을 개선하여 종양 부위의 항종양 약물 공급을 개선합니다. 

 

Greish 등은 유방암에서 sildenafil과 doxorubicin (DOX)의 영향을 분석했는데 독소루비신 단독 치료에 비해 종양 크기가 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다.( 47 )

 

El-Naa등은 실데나필이 MCF-7 세포주에서 시스플라틴의 항종양 효과를 향상시키는 것을 관찰했습니다. ( 48 )

Diet 등은 또한 실데나필과 조합하여 MCF-7 및 MDA-MB231 세포의 DOX 민감도 증가를 관찰했습니다. ( 49)

이 저자들은 실데나필이 심장 보호 작용을 통해 기존 화학 요법의 부작용을 감소시킨다고 주장했습니다. 

 

임상 시험 NCT01375699는 유방암 환자에서 DOX 화학 요법후 심장 보호 인자로 실데나필의 사용을 평가합니다. (DOX 당일 100mg 1일 3회)

결과는 아직 진행 중이지만 화학 요법에 실데나필을 추가하는 것은 안전한 것으로 입증되었습니다( 50). 

 

이러한 발견은 PDE5 억제제가 유방암 치료에서 보조제로 사용될 수 있고, 전이 가능성이 있는 유방암에 대한 암 공격성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 

 

 

전립선암에 대한 실데나필

LNCaP와 같은 전립선암(PCa) 세포주는 PDE5의 발현이 증가한다는 것이 입증되었습니다( 51 ). 

실데나필(최대 50μM)은 암세포를 민감하게 하여 화학요법제의 효능을 향상시킬 수 있습니다. 

 

Shi 등은 암 세포에서 ABC-수송체-매개 다제 내성에 대한 실데나필의 효과를 평가했는데 화학요법제가 세포에서 덜 효과적으로 유출되는 것으로 관찰되었으며, 이는 약물 내성 암세포의 감작제로서 실데나필의 역할을 시사합니다.( 52 )

 

Das등은 실데나필(10μM)이 활성산소 생성, 카스파제 3 및 9 상향조절, Bcl-xL 억제 및 Bad 인산화를 통해 전립선암 세포에서 DOX 유도 세포자멸사를 개선함을 입증했습니다. ( 53), 

 

저산소 세포 집단이 NO/cGMP 경로의 억제를 보여 화학 내성 및 면역 탐지 회피로 이어지는데, PDE5 억제제 치료에 의한 NO/cGMP 경로의 회복은 저산소 세포를 화학요법제에 민감하게 만듭니다( 54 ). 

 

Sildenafil(10μM) 또는 vardenafil(타다라필은 제외)은 세포 사멸을 촉진하여 거세 저항성 PCa 세포를 DOX(1μM) 요법에 민감하게 만듭니다( 55 ).

 

넓은 치료 범위에도 불구하고 실데나필은 중등도에서 중증의 심혈관 질환 환자에게 심각한 심혈관 부작용을 나타낼 수 있습니다( 56 ). 

 

DOX와 sildenafil의 조합은 또한 DOX로 인한 심장 기능 장애를 개선했습니다. 

이것은 실데나필과 DOX로 치료한 PCa 마우스 모델에서 좌심실의 기능이 향상되었음을 보여준 연구와 관련이 있다.

 

PCa 세포에서 실데나필 및 DOX 처리에 의해 유도된 세포 사멸 기전은 막에서 CD95의 증가된 표면 국소화와 수반되는 NF-κB의 비활성화 및 FLIP 및 FAP-1 발현의 억제를 포함합니다.

 

CD95(세포자멸사를 유도하는 표면 수용체)

FLIP(TRAIL 매개 세포 사멸을 차단하는 억제 단백질)

FAP-1(Fas 관련 포스파타제-1, Fas의 음성 조절인자)

 

전립선암 세포에서 녹차 및 PDE5 억제제(바데나필 및 타다라필)를 사용한 치료가 항증식 효과를 유도합니다( 61 ). 

PC3 유래 암 줄기 세포에서 PDE5 억제제(바데나필 및 타다라필)는 시스플라틴과의 병용 요법에서 세포자멸사를 증가시켰습니다( 62).

 

빈크리스틴과 실데나필(10-25μM)을 병용시 더 낮은 용량으로 빈크라스틴 독성을 줄일수 있습니다.

실데나필은 시험관내 및 생체내에서 종양 세포에 대한 빈크리스틴의 작용을 상승적으로 증폭시키는 것으로 나타났습니다 ( 65 ).

 

 

대장암에 대한 실데나필

PDE5 억제제는 cGMP 를 통해 상피 항상성을 변경하여 장암 발병을 줄일 수 있습니다 . 

마우스 연구에서 실데나필 투여는 상피 장벽 기능 장애를 유발하는 AOM/DSS로부터 보호기능이 있습니다.

또한, 처리되지 않은 마우스와 비교하여 폴립의 다양성이 50% 감소하는 것이 관찰되었습니다. 

 

게다가, 실데나필로 처리된 마우스에서 형성된 폴립은 더 큰 분화, 더 적은 증식, 더 적은 염증, 골수 세포의 거의 침윤뿐만 아니라 INFγ 및 IL-6과 같은 전-염증 인자의 발현 감소를 보였습니다( 71). 

 

192,661명의 환자를 대상으로 한 연구에서 PDE5 억제제의 사용은 결장암 발병 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 72 ).

 

레고라페닙(결장직장암, 간세포암 치료제로 승인된 약물)과 실데나필의 조합은 진행성 고형 종양 환자에게 안전한 방식으로 사용되었는데 여기에 네라티닙을 추가하면 결장암 세포에 더 큰 치사 효과가 있습니다. 

 

이 세 가지 약물은 mTOR, AKT 및 p70 S6K의 장기간 비활성화 및 마커 감소를 생성하는 것 외에도 돌연변이 K-RAS의 발현을 감소시키며 PD-L1, PD-L2, ODC와 같은 MHCA 수치를 증가시켜 면역 요법에 대한 종양 세포의 민감도를 증가시킬 수 있습니다.

PDE5 억제제는 장의 발암을 억제하고 상피 장벽 기능을 개선하여 cGMP 분해를 억제하고 그 수치를 높입니다( 76).

실데나필과 커큐민을 병용하면 CT26 결장직장 종양을 조절하는데 5-플루오로우라실(항종양제)의 효능이 증가한다는 것이 입증되었습니다. 

커큐민과 실데나필의 상호 작용은 활성 산소종의 수준을 감소 및 증가시켜 암세포를 사멸시키는 보호 분자 BCL-XL을 비롯한 여러 단백질의 발현에 영향을 미칩니다.

 또한, curcumin과 sildenafil에 의해 매개되는 K-RAS의 감소 효과가 5-Fluorouracil에 의해 강화되는 것으로 관찰되었습니다( 77). 

 

임상 시험 NCT03785210은 타다라필(1일 10mg)과 니볼루맙(480mg) 및 반코마이신(125mg)의 병용 요법이 원발성 결장직장암 및 췌장암으로 인한 간 전이를 감소시킬 수 있는지 평가하며, 이 연구는 아직 2상입니다. 

실데나필은 결장직장암의 1차 치료제에 포함될수 있는 잠재력이 있습니다.

 

PDE=포스포디에스테라제=신호전달의 중요한 조절자

cAMP 선택적 가수분해효소(PDE4, 7 및 8),  cGMP-선택적 (PDE5, 6 및 9).

 

 

폐암

폐암 세포는 PDE를 과발현하여 정상 세포와 비교할 때 cGMP 수준을 감소시킵니다. 

이들의 이화작용을 억제함으로써 세포내 cGMP의 증가가 관찰될 것이며, 결과적으로 종양 성장을 억제함으로써 항종양 효과를 가질 수 있고 효과적인 항암제로 작용할 수 있습니다( 78 , 81 ). 

 

최근 연구에 따르면 백금 기반 화학요법제와 PDE 억제제의 병용이 현재 표준 치료인 백금 단독 요법보다 소세포 폐암 세포에 대한 항증식 효과가 더 높다는 것이 입증( 78 , 82)되었으며 소세포 폐암 세포에서 카보플라틴 단독 요법에 실데나필을 추가하면 세포자멸사와 세포독성이 증가했습니다. 

 

카보플라틴과 실데나필을 로플루밀라스트 또는 테오필린과 병용할 때도 동일한 효과가 나타났습니다.

시스플라틴과 PDE4 억제제인 ​​roflumilast와의 조합만이 24시간 배양 후 세포자멸사를 증가시켰습니다. 

비소세포폐암에서 PDE 억제제와 병용 요법은 48시간의 잠복기 후에 카보플라틴 단독 요법보다 더 많은 세포 독성을 나타냈다( 78). 

 

혈관 확장제인 디피리다몰은 유방 선암종 세포와 비소형 전이성 폐암 세포에서 시스플라틴의 세포독성에 상가적인 효과가 있었지만  자궁경부암 세포에서 시스플라틴에 대한 감수성을 감소시켰고 다른 연구된 세포주에서는 효과가 없었다.

따라서 화학 반응에 대한 디피리다몰의 효과는 세포주 및 약물의 유형에 영향을 받는다는 결론을 내렸습니다( 82). 

 

요약하면, 백금 화합물과 PDE 억제제의 조합은 백금 단독 요법과 대조적으로 폐암 세포주에서 세포자멸사를 증가시켜 증가된 항증식 효과를 나타냈다. 

이러한 협력 효과로 인해 이러한 약물의 병용이 폐암의 추가 및 유지 치료로 제안되었습니다( 78 ). 

 

독소루비신의 세포독성에 대한 디피리다몰의 효과는 독소루비신 세포독성에 대한 대부분의 세포주의 감수성을 향상시켜 전이성 폐암 H1915 세포의 감수성을 15배 증가시키는 것으로 결론지었습니다. 

그럼에도 불구하고, 디피리다몰은 유관암 및 인유두종바이러스 관련 자궁경부 선암종에서 독소루비신에 대한 감수성을 감소시켰다는 점에 유의해야 합니다( 82 ).

 

또 다른 병용 요법에는 루이스 폐 암종(LLC) 치료에 방사선 요법과 함께 실데나필이 포함됩니다. 

이 조합은 방사선 조사 유래 면역 억제를 없애고 CD8+ T 세포 반응을 개선했습니다. 

이것은 폐암에서 방사선 요법 후 종양 재발을 지연시키는 항종양제로서의 실데나필의 가능성을 보여줍니다( 83 ).

 

임상 시험 NCT00752115는 이전에 치료를 받은 적이 없는 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 실데나필과 카보플라틴(세포독성제)의 병용 요법을 연구합니다. 

매주 50mg의 실데나필을 투여하면 카보플라틴의 분포와 효능이 개선될 것으로 예상됩니다.

 

 

뇌암

PDE5는 9L 신경교종 세포주와 GL26(마우스 신경교종), U87(인간 원발성 교모세포종) 및 RG2(쥐 신경교종)와 같은 다른 종양 세포주에서 고도로 발현됩니다.

쥐의 뇌종양 모델은 DOX와 함께 바르데나필 및 실데나필과 같은 PDE5 억제제를 사용한 치료가 생존을 개선하고 종양 크기를 감소시키는 것으로 나타났습니다( 85 ). 

 

뇌종양 전이성 마우스에서 10mg/kg의 바르데나필을 경구 투여한 쥐 모델의 연구에서 종양의 모세혈관 내피의 밀착 연접에 큰 영향을 미치지 않으면서 전이성 뇌종양의 투과성을 증가시켰습니다.
PDE5 억제제가 카베올라 매개 세포내이입 및 미세음세포증의 자극을 통해 그 효과를 활성화해야 함을 시사합니다.( 86 ). 

 

PDE5 억제제는 또한 림프종 치료에 성공적으로 사용된 리툭시맙과 같은 단일클론 항체의 미세혈관 투과성을 개선하는 것으로 문서화 되었습니다( 84). 

 

그러나 가장 공격적이고 치명적인 뇌종양인 다형성 교모세포종(GBM)에서 종양 세포의 높은 수준의 PDE5 단백질은 덜 공격적인 암, 감소하는 침습성 잠재력 및 GBM 세포의 DNA 복구 능력과 관련이 있습니다.

따라서 PDE5 발현을 질병 예후의 중요한 지표로 포지셔닝합니다.
PDE5-낮고 높은 발현 그룹은 더 침습적이고 방사선에 내성이 있는 종양으로 생각해볼 수 있습니다.

 

이것은 어떤 GBM 환자가 방사선 요법의 일관성 없는 결과를 낳고 누가 대체 치료 절차의 후보자가 될 것인지 예측하는데 도움이 될 수 있는 정보를 제공합니다.

 

종양 투과성과 침습적 차이는 GBM PDE5 음성 환자에서 PDE5 억제제의 잠재적 적용에 대한 정보를 제공하는 PDE5 수준에 따라 달라질 수 있습니다(87 ).

 

현재 임상 2상 시험인 NCT01817751를 보면  재발성 고등급 신경교종 환자에서 실데나필 및 소라페닙, 발프로산을 병용하는 것은 ABCG2 수송체를 차단하여 뇌의 소라페닙 농도를 증가시킬 수 있습니다. 

이것은 세포 성장에 필수적인 효소를 차단함으로써 종양 세포의 성장을 멈출 수 있습니다. 

 

또 다른 파일럿 연구 NCT02279992에서, 100mg 카보플라틴 1시간 전에 경구 투여된 20mg의 바르데나필을 사용하여 재발성 악성 신경교종 또는 전이성 뇌암 환자의 전신 카보플라틴 농도를 증가시키기 위해 바르데나필을 사용했습니다.

 

 

두경부암

두경부 종양은 구강, 인두, 하인두 및 후두에서 발생하며 대부분 조직학적으로 편평 세포 암종(HNSCC)으로 분류됩니다. 

면역 체계는 HNSCC의 진행에서 핵심적인 역할을 합니다.

 

골수 유래 억제 세포(MDSC)는 T-reg 세포에 영향을 미치는 능력을 통해 선천 면역 체계와 적응 면역 체계 사이에서 중요한 역할을 합니다. 

이러한 의미에서 MDSC에 의해 매개되는 면역 반응의 억제에 대한 연구는 MDSC가 L-아르기닌(L-Arg)의 대사를 이용하여 항원 자극에 반응하지 않는 림프구를 생성한다는 것을 보여줍니다. 

따라서 MDSC의 기능적 제거는 종양 내부에서 가해지는 면역 억제를 극복할 수 있습니다.

 

산화질소와 아르기나제 1의 생성을 차단하고 종양 특이적 T 세포의 기능을 회복할 수 있는 PDE5 억제제를 사용하는 데 몇 가지 접근이 이루어졌습니다. 

면역 조절 효과는 타다라필로 PDE5를 억제하여 HNSCC 환자의 혈액에서 MDSC와 T-reg의 수를 감소시키면서 종양 특이적 CD8 T 세포의 농도를 증가시킴으로써 나타났습니다( 89 ). 

 

유사한 연구에서 PDE5 억제가 암 환자의 면역계 기능을 증가시키는 능력을 입증하여 Donald T. Weed 그룹의 관찰을 확인했습니다( 90 ). 

 

생체 내 CAL27 세포를 접종한 흉선이 없는(nu/nu) 마우스의 이종이식 모델에서 테스트한 결과, HNSCC 세포주(UM1, UM6, UM47, CAL27) 패널에서 타다라필과 실데나필이 세포 생존력을 감소시킨다는 것을 보여주는 것 외에도 타다라필로 치료한 편평 세포 암종 계열에서 종양 무게와 부피의 감소가 나타났습니다. ( 88 ). 

 

임상 시험 NCT02544880은 타다라필(10-20mg) 치료를 사용하여 항종양 반응을 촉진하고 절제 가능한 재발성 HNSCC 환자에서 항종양 MUC-1/polyICLC 백신의 효능을 증가시켜야 하는 관대한 환경을 조성합니다. 

이 시험은 심각한 부작용이나 독성 없이 내약성이 좋은 병용 치료의 안전성을 입증했습니다( 91). 

 

시험 NCT03993353은 두경부암에 대한 안전한 치료법으로 타다라필(10mg)과 펨브롤리주맙의 조합을 사용하며, 시험은 아직 진행 중입니다.

 

 

만성 림프구성 백혈병

백혈병은 혈액 및 골수의 백혈구 수가 증가하는 것을 특징으로 하는 혈액 및 골수 악성 질환의 그룹입니다. 

백혈병은 우세하게 나타나는 백혈병 세포에 따라 분류됩니다. 

만성 림프구성 백혈병(CLL)에서는 성숙한 세포가 영향을 받는 반면 급성 백혈병에서는 주요 백혈병 세포가 전구 세포에 해당합니다. 

전구체 또는 성숙한 세포는 모두 만성 골수성 백혈병에서 변경됩니다( 92 ).

 

PDE5 억제제는 CLL 세포를 조절하는 중요한 역할을 할수 있으며, 실데나필과 바르데나필은 시험관 내에서 B-CLL 세포의 카스파제 의존적 세포자멸사를 유도 합니다. 

3.5년 동안 만성 림프구성 백혈병 환자는 일주일에 한 번 실데나필 50mg으로 치료를 받았고 림프구 수가 감소했습니다( 94 ). 

 

2004년 트레온은 sildenafil이 난치성 B 세포 악성 종양인 Waldenstrom 마크로글로불린혈증 환자의 B 세포에서 세포자멸사를 유도했다고 보고했습니다. ( 95)

 

또한, 골수성 백혈병 세포의 세포자멸사를 유도하기 위해 (-)-eEpigallocatechin-3-O-gallate(EGCG)와 함께 실데나필의 역할은 시험관 내에서 잘 설명되어 있습니다 ( 61 ). 

 

EGCG는 녹차에 존재하는 폴리페놀로 산성 스핑고미엘리나제(acid sphingomyelinase) 활성화를 통해 급성 골수성 백혈병에서 세포자멸사를 유도할 수 있습니다. 

이것은 혈관 cGMP를 상향 조절하는 Akt/eNOS 축을 자극합니다.

 

급성 골수성 백혈병(AML)에서 실데나필과 EGCG 사이의 상승 효과가 설명되어 EGCG의 세포자멸사 촉진 작용을 증가시킵니다. 

AML에서 PDE5 억제제는 cGMP 농도와 세포자멸사를 증가시켰습니다( 61 ).

 

흑색종

Davies 등은 BRAF 체세포 미스센스 돌연변이가 악성 흑색종 환자의 66%에서 존재하여 BRAF 키나제 활성을 증가시킨다고 보고했습니다( 97 ). 

 

종양유전자 BRAF는 MEK와 cGMP-특이적 포스포디에스테라제 PDE5A를 통해 작용하며, 이는 cGMP를 증가시키고 세포질 Ca2+, 수축성을 상향 조절하여 흑색종 세포 침범을 강화합니다( 99). 

 

2014년 14,912명의 남성을 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서 실데나필 처방이 흑색종의 더 높은 위험과 관련이 있다고 결론지었습니다( 100 ),

실데나필은 흑색종 진행을 촉진할 수 있습니다.

 

실데나필과 같은 PDE5A 억제제의 사용과 흑색종과의 관계를 나타내는 많은 증거가 있지만 최근 메타 분석에서는 또 다른 가능성을 지적하고 있습니다.

Loeb, S. et al. Medline, EMBASE 및 Cochrane 라이브러리를 사용한 메타 분석에 대해 설명했습니다.

 

그들은 866,049명의 남성을 분석했으며 그 중 41,874명이 흑색종 진단을 받았습니다.

이 연구는 실데나필 노출과 흑색종 사이에 약간의 연관성을 발견했습니다.

그들은 낮은 단계의 흑색종과 낮은 PDE5 억제제 노출 사이에 상당한 상관관계가 있다고 보고했습니다.

 

그럼에도 불구하고 이 연관성은 Hill의 인과성 기준( 101 )을 충족하지 못했습니다. 

합성에서 실데나필이 흑색종 위험과 관련이 있는지 조사하기 위해 더 많은 연구가 여전히 필요합니다.

 

 

 

 

암 치료에 실데나필을 사용한 임상 시험 중 의미 있는 것.

췌장암에 실데나필, 항암 화학요법을 받고있는 암환자의 피로관리. 

특히 골격근 기능이 감소된 환자에서  골격근의 피로를 감소시키는 것으로 제안.

 

진행성 비소세포폐암 환자, 매주 50mg의 실데나필 경구 투여, 카보플라틴, 파클리탁셀 조합

=>화학요법제의 생체분포 및 효능을 개선.

 

발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia, WM)의 치료에서 테스트

=>실험실 테스트에서 WM 세포를 파괴할 수 있음.

=>2년 동안 sildenafil을 경구 투여한 30명의 환자에 대한 임상시험, 보고된 부작용 없이 완료, 결과 미발표.

 

소아 환자의 림프관종의 치료를 위해 테스트

=>연구에 포함된 7명 중 4명의 환자에서 sildenafil을 20주 동안 경구 투여한 후 림프계 기형이 유의하게 감소.

=>어떤 피험자에서도 관찰된 합병증이 없었다.

 

임상 1상으로 진행성 고형종양 환자에서 레고라페닙과 실데나필 병용요법을 평가

=>약물 조합이 안전, 치사율이 네라티닙을 추가함으로써 시험관 내 및 생체 내에서 향상될 수 있음

=>따라서 대장암 환자를 대상으로 3가지 약물을 병용하는 1상 임상시험을 추가로 권고했다. 

 

임상 2상으로 재발성 고등급 신경교종 환자의 치료에 화학보조제로 실데나필의 사용을 조사

=>4주간 1일 2회 경구 투여된 실데나필을 소라페닙 및 발프로산과 병용, 뇌의 화학요법제 농도를 증가시키고 혈액 내 BCG2 약물 유출 펌프를 차단하여 종양 세포의 성장을 억제하는 능력을 테스트.

 

실데나필은 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과를 통해 항암제 전달을 향상시키는 능력을 입증했으며, 이는 종양내 약물 농도의 상당한 상승 및 후속 세포 사멸을 유발합니다.

게다가, 실데나필은 다양한 유형의 암에서 화학요법제의 조절 및 강화에 미치는 영향을 입증했습니다.

 

여러 시험관내 및 생체내 연구에서 Bcl-xL 및 FAP-1 발현의 하향 조절, ROS 생성 강화, BAD 및 Bcl-2 인산화, 카스파제-3,8,9 활성 상향 조절,  G0/G1 세포 주기 단계에서 세포를 차단하고, cGMP 상승을 통해 여러 ABC 수송체를 억제하고, 자가포식 소체 및 자가용해 소체 수준을 증가시켜 암세포 내성을 극복합니다.

종양 세포 사멸을 유도합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8234771/