senolytic drug 세놀리틱 약물 : 항노화 : 피세틴 fisetin

세놀리틱 약물, 항노화 약물

세놀리틱의 개념은 선택적으로 노화 세포의 사멸을 유도하고 인간의 건강을 개선한다는 의미이며 세놀리틱 약물은 노화 관련 질병을 지연시키거나 예방, 완화 또는 역전시키는 약제를 말합니다.

간단하게 노화억제라는 개념입니다.

senolytic = senostatic

세놀리틱 약물로는 대표적으로 케르세틴이 있습니다.

화학요법제 다사티닙과의 병용으로 효과적으로 작동한다고 합니다.

 

다사티닙과 케르세틴의 조합 [14] [13] [10] [9]

 

테스트한 10가지 플라보노이드중에서 피세틴이 가장 강력한 세놀리틱이였습니다.

피세틴은 케르세틴보다 더 강력한 세노리틱으로 자체적으로 항암제의 부작용없이 작동한다고 합니다.

보고에 따르면 노화세포의 70%를 제거하는 것으로 나타났습니다.

 

 

피세틴은 여러 조직에서 노화 마커를 감소시켰습니다. 

피세틴은 쥐 및 인간 지방 조직의 세포 하위 집합에서 노화를 감소시켜 세포 유형 특이성을 입증했습니다.

말년에 야생형 마우스에 피세틴을 투여하면 조직 항상성이 회복되고 연령 관련 병리가 감소하며 중앙값 및 최대 수명이 연장됩니다.

 

노화는 수많은 경로와 유전적 및 환경적 구성 요소를 포함하는 복잡한 과정입니다.

노화 과정을 주도하는 생물학적 과정은 다음을 포함한 대부분의 만성 질환의 원인에 기여합니다.

 

1) 만성, "무균" 염증

2) 단백질, 탄수화물, 지질, 미토콘드리아 및 DNA의 거대분자 변화

3) 줄기 세포 및 전구 기능 장애

4) 세포 노화 증가 [ 5 , 70]. 

 

노화세포는 나이가 들면서 만성질환 발병 부위에 축적됩니다.

노화 세포 부담을 줄이면 염증 감소, 거대분자 기능 장애 감소, 줄기/전구 세포 기능 향상으로 이어집니다.

성체 줄기 세포는 또한 나이가 들면 기능이 저하되어 노화의 증거를 나타냅니다.

 

이전에 다사티닙과 케르세틴의 조합이 생체 내에서 세놀리틱(senolytic)으로 작용하여 많은 연령 관련 질병을 완화한다는 것을 입증했습니다[ 26 , 30]. 

 

다른 플라보노이드를 테스트했을때  fisetin이 시험관 내 여러 세포 유형에서 가장 강력한 노화 치료 효과를 보였고 생체 내에서 강력한 항-게로닉 효과를 보여주었습니다.

 

마우스에 fisetin을 사용한 급성(경구) 또는 만성(식이) 치료가 여러 조직에서 노화 및 노화 관련 분비 표현형의 마커를 감소시킨다는 것을 입증했습니다.

연구 결과는 fisetin이 생체 내에서 모든 유형의 노화 세포가 아닌 여러 유형을 표적으로 한다는 것을 보여줍니다. 

 

또한, fisetin은 노화 세포의 비율을 줄임으로써 여러 기관에서 노화 마커의 발현을 감소시킵니다. 

이는 근본적인 노화 과정에 대한 효과와 일치하는 개선된 조직 항상성 및 다중 연령 관련 병리의 감소를 초래합니다.

fisetin이 노화 T 및 NK 세포의 비율을 감소시킨다는 사실은 건강한 면역 세포가 노화 세포를 제거하는데 중요하기 때문에 fisetin의 유익한 효과를 증폭시키는데 도움이 될 수 있습니다[ 72 , 73 ]. 

유사하게, 피세틴은 염증 및 산화 스트레스의 지표를 감소시킵니다.

이것 역시 노화 마커의 감소에 기여할 수 있습니다.

 

노화 세포는 손상 후(적어도 배양에서) 형성되는데 며칠에서 몇 주가 걸립니다.

Fisetin은 S. cerevisiae 의 복제 수명을 55% 연장하고[ 76 ] D. melanogaster 의 수명을 23% 연장합니다[ 77 ]. 

여기에서 척추 동물에서 유사한 효과를 처음으로 보여줍니다. 

피세틴에 만성적으로 노출되면 건강 수명이 향상되고 생쥐의 중앙값 및 최대 수명이 연장됩니다. 

 

피세틴은 자연적으로 발생하는 폴리페놀 화합물 계열인 플라보노이드 계열의 구성원입니다. 

높은 항산화제인 Fisetin은 사과, 감, 포도, 양파, 오이와 같은 많은 과일과 채소에 낮은 농도로 존재하고 딸기에는 더 높은 농도로 존재합니다[ 43 , 44 ]. 

딸기 1kg에는 약 160mg의 피세틴이 함유

 

일본에서 자연적으로 발생하는 피세틴의 평균 식이 섭취량은 약 0.4mg/일이며 [ 78 , 79 ], 분명히 부작용이 없습니다. 

피세틴은 항암 활성이 있으며 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단하는 것으로 보입니다. 

PI3K/AKT 경로를 일시적으로 방해하면 노화 세포가 죽습니다.[ 30],

 

피세틴은 다른 플라보노이드와 마찬가지로 토포이소머라제 억제제이며, 이는 항암 활성에도 기여합니다.[ 81 ].

적어도 시험관 내 에서 hSIRT1의 촉매 활성을 증가시킵니다. 

시험관 내에서 피세틴은 TNFα, IL-6 및 NF-κB를 포함한 여러 염증유발 사이토카인의 활성을 억제합니다. 

 

피세틴은 환원제로서 직접적인 활성을 가지며 활성 산소종과 화학적으로 반응하고 중화합니다 [ 83 , 84]. 

피세틴은 또한 내인성 항산화제인 글루타티온의 합성을 상향 조절합니다[ 43 , 82 ]. 

 

피세틴의 화학 구조는 5번 위치의 수산기를 제외하고는 케르세틴과 거의 동일합니다.

따라서 이 두 밀접하게 관련된 화합물이 많은 유사한 효과를 발휘할 가능성이 높습니다. 

fisetin의 화학적 연구를 통해 향상된 senotherapeutic 활성을 가진 유사체를 확인했으며, fisetin 구조의 약간의 변경으로 건강 수명을 연장하기 위해 훨씬 더 효과적인 플라보노이드가 개발될수 있습니다.

 

피세틴이 일반 식품에서 발견되고 경구 식이 보충제로 이용 가능하며 부작용이 보고되지 않았다는 점을 감안할 때 건강에 상당한 이점을 가질수 있음을 시사합니다.

 

이러한 마우스 연구를 기반으로 하여 노인 환자에서 노쇠와 같은 노화의 특정 측면에 대한 간헐적 피세틴 치료의 단기 이점을 평가하기 위한 임상 시험이 현재 진행 중입니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6197652/

Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan

 

하버드 의과 대학 유적학과 교수이자 노화 생물학을 위한 Paul F. Glenn센터의 공동 책임자인 데이비드 싱클레어박사가 2019년 피세틴은 Life Span(노화의 종말)이라고 말한바 있습니다.

피세틴 복용법에는 다양함이 있습니다.

염증, 뼈 건강 및 노인의 허약에 대한 피세틴의 효과를 조사하는 진행중인 임상 시험에서 피세틴은 연속 2일 동안 20mg/kg 의 고용량으로 사용될 것 입니다. 

이것은 70킬로 사람의 경우 약 1,400mg/일 입니다[ 29 ].

 

Fisetin은 저용량(100mg/day)에서 항염증제이며 고용량(20mg/kg)에서 세놀리틱(senolytic)이 될 수 있습니다. 

Mayo Clinic, Dr. Kirkland, 2상 인간 시험은 연속 2개월 동안 연속 2일 동안 20mg/kg을 사용하고 있습니다.

 

당뇨병 쥐에게 30일 동안 피세틴(체중 kg당 10mg)을 경구 투여한 결과 혈당 및 당화 헤모글로빈 수치가 크게 감소하고 혈장 인슐린 수치가 크게 증가했습니다.

 

피세틴은 저용량 복용으로 뇌혈관장벽을 잘 통과하여 뇌세포성장과 기억력 향상, 항염,항산화,항암,혈당유지​

피세틴을 고용량 복용으로 SIRT1활성화오 노화세포 제거, 쥐의 수면 10%연장, 글루타치온 및 NAD+수치 향상

 

결장암 환자에 대한 임상 연구에서 100mg/day는 염증 감소에 효과적이었습니다[ 40 ].

 

일부 연구자들은 경구로 복용할 때 잘 흡수되지 않기 때문에 보조 피세틴의 이점에 대해 회의적 입니다.

그러나 이론적으로 흡수를 증가시키는 최소한 한 가지 간단한 방법이 있습니다.

바로 지방과 함께 섭취하는 것입니다. 

 

피세틴은 케르세틴과 같은 다른 플라보노이드와 유사한 지용성입니다.

어유 및 기타 오일은 케르세틴의 생체 이용률을 향상시키며 피세틴에 대해서도 같은 효과를 나타낼 수 있습니다.