자가포식유도제와 억제제

 

 

자가포식 유도제와 자가포식 억제제의 조합

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7156970/

 

거대자가포식(이하 자가포식)은 이중막 소포의 형성에 의존하여 중복되거나 불필요한 단백질, 손상되거나 노화된 세포소기관을 포함하는 세포내 구성 성분을 포획하고 나중에 리소좀에서 분해함으로써 대사 항상성을 유지하는 생리학적 및 동적 과정입니다. 

 

기초 자가포식은 리소좀에서 방출된 분해 산물이 대사 및 생합성 경로로 재활용되기 때문에 영양 결핍 조건에서 세포 생존의 메커니즘으로 널리 받아들여집니다.

 

 Autophagy는 또한 손상되고 독성이 있는 세포 구성 요소 및 제품을 제거하여 산화제 스트레스, 소포체 스트레스, 바이러스 또는 박테리아 감염과 같은 다양한 환경 스트레스에 대한 세포 보호 메커니즘입니다. 

 

그러나 autophagy는 암 발병을 억제하기 위해 게놈 손상과 같은 발암 인자로부터 발암 신호 물질의 독성 축적을 방지함으로써 암 발병, 발달, 진행 및 치료에서 종양 억제 및 촉진 활성 모두에서 이중 역할을 합니다. 

 

대조적으로, 암세포는 생존 및 증식의 증가된 대사 에너지 요구를 충족시키기 위해 자가포식 매개된 재활용 가능한 생체 분자를 이용하는 경향이 있으며, 종양 형성 및 공격성을 촉진하는 미세 환경 스트레스를 극복하기 위해 오토파지를 이용하는 경향이 있습니다.

 

암세포는 정상 조직보다 자가포식에 더 의존적이라는 것이 밝혀졌습니다. 

따라서 자가포식을 직접 표적으로 하는 것은 암 치료를 위한 치료 전략입니다.

 

 

암 세포에서 항암제 또는 이온화 방사선 치료에 대한 반응으로 자가포식의 두 가지 효과.

한 가지 효과는 자가포식 세포사(autophagic cell death)로 알려진 세포독성 기능이며, 유형 II 프로그램된 세포사라고도 합니다.

이는 과활성화된 자가포식에 의해 유발되는 프로그램된 세포 사멸의 비세포자멸사 형태입니다.

 

항암 치료는 암세포의 강력한 자가포식을 유도하여 죽을 때까지 자가 소화합니다.( Simonet 2020 ; Ganesher 2020).

많은 천연 화합물과 합성 제제는 자가포식 세포 사멸을 유발하여 항암 효과를 나타냅니다.

 

또한, 자가포식 관련 신호전달의 활성화는 종양 침습 및 이동 및 종양 혈관신생과 같은 암에 도움이 되는 특정 다른 암 치료 표적의 억제를 의미할 수 있습니다.

 

다른 효과는 세포 보호 기능으로, 약물 내성 기전으로 성공적인 암 치료에 임상적 장애를 초래하고 환자의 나쁜 예후를 초래합니다. 

암세포는 약물이나 방사선의 손상을 피하기 위해 자가포식을 시작합니다. 

 

따라서 치료 유도 자가포식을 억제하려는 노력은 암 치료 효율을 개선하기 위해 큰 관심을 불러일으켰습니다.

항종양제를 결합함으로써 자가포식 억제제의 적용은 자가포식을 유도하는 치료제에 대한 암세포의 감수성을 증가시키는 데 유익한 것으로 간주됩니다.

따라서 항암제와 방사선 치료가 실제로 환자 종양에서 세포 보호 자가포식을 촉진하는지 확인하는 것이 중요합니다

 

전임상 및 임상 시험에서 개발 중인 여러 제제와 심지어 많은 임상 약물이 mTOR 억제제, 키나제 억제제, 천연물 및 항혈관 신생제를 포함하여 세포 보호 자가포식을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다.

( Haiyang Yu et al., 2019 ; Mei-Chuan Chen et al. ., 2019 ). 

 

항암제에 의해 유발된 DNA 손상은 DNA 복구 수준을 높이고 세포 생존을 촉진하기 위해 autophagy 신호 전달 단계를 시작하는데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 

 

연구에 따르면 자가포식은 간세포 암종 세포주에서 시스플라틴, BO-1051 및 독소루비신(DOX)을 포함한 화학요법 약물에 의해 유도된 DNA 손상 후 보편적인 세포 보호 반응으로 입증되었습니다. 

 

HMGB1은 암의 특징과 관련이 있습니다. 

자가포식 관련 HMGB1은 DOX, 시스플라틴 및 에토포사이드를 포함한 많은 화학요법으로부터 골육종, 폐 선암종, 신경모세포종 및 난소암과 같은 다양한 암세포를 보호하는 것으로 밝혀졌습니다. 

 

미토겐 활성화 단백질 키나제(MEK)/세포외 신호 조절 키나제(ERK) 신호 전달 경로를 통한 HMGB1 매개 자가포식은 인간 폐 선암에서 도세탁셀 내성을 촉진합니다. 

 

HMGB1 방출은 또한 자가포식의 핵심 조절자이며 백혈병의 화학요법에 대한 종양 내성을 촉진합니다.

또한 위암 세포에서 미세소관 표적 약물 치료인 빈크리스틴 후 HMGB1이 세포외 공간으로 방출되어 Mcl-1의 전사를 상향 조절함으로써 암세포를 세포 사멸로부터 보호합니다.

 

VEGF-C/NRP-2 축은 mTOR 복합체 1 활성의 억제를 통한 자가포식 활성화에 관여하는 또 다른 신호전달 경로로, 치료중 암세포 생존을 돕습니다.

 

PP2Ac 및 ERK에 의해 조절되는 보호 자가포식은 특정 난소암 세포에서 시스플라틴 내성에 기여하는 메커니즘의 적어도 일부입니다.

 

JNK-Bcl-2 경로에 의해 조절되는 자가포식 반응은 다양한 암에 대한 임상 적용에서 CA-4의 항암 활성 및 독성을 제한하는 역할을 합니다. 

따라서 JNK 억제제 또는 Bcl-2 억제제(ABT-737)는 자가포식 억제로 인해 CA-4 유발 세포자멸사를 촉진할 수 있습니다.

 

이러한 경로의 효과적인 표적화는 암 세포가 세포 사멸, 세포 증식 및 종양 혈관신생과 같은 세포 억제에 내성을 갖도록 하는 요법에 개입할 수 있을 뿐만 아니라 새로운 암 요법의 개발로 이어질 수 있습니다.

 

 

자가포식 억제제

당연히 증가하는 연구에서 암 치료에서 약물 내성이 자가 포식 유전자(Atg3, Atg5, Atg7 및 Beclin 1을 표적으로 하는 siRNA)에 대한 게놈 간섭을 통한 자가포식 억제 또는 자가포식 경로 내의 주요 구성요소의 약리학적 억제제에 의해 폐지될 수 있음이 입증되었습니다.

또한 더 강력하고 구체적인 약리학적 자가포식 억제제를 탐색하는데 대한 관심도 커지고 있습니다.

 

암세포의 자가포식 억제제

자가포식 억제제	목표 지점	억제단계	참고문헌
3-MA	PI3K 억제	초기	( Horwacik 2015 ; Zhang 2015 )
LY294002	PI3K/mTOR 억제	초기	( Feng 2018 ; Shen 2017 )
바프 A1	액포형 H(+)-ATPase 억제	후기	( 미야자와 2011 )
CQ	리소좀 억제	후기	( Kimura 2012 ; Fukuda 2015 ; Liu 2016 )
HCQ	리소좀 억제	후기	( Vogl 2014 ; Rangwala 2014 )
ABT-737	Bcl-2 억제	초기	( Huang, Sinicrope 2010 ; Yang 2016 )
오바토클락스	리소좀 억제	후기	( Koehler 2015 ; Jiménez-Guerrero 2018 )
클라리트로마이신	자가포식 플럭스 차단	후기	( Altman, Platanias 2012 ; Sugita 2015 )
레스베라트롤	자가포식 조절기 -S6K1	초기	( Lin 2012 ; Alayev 2015 ; Rai 2016 )
퀴나크린	리소좀 억제	후기	( Lobo 2013 ; Golden 2015 )
4-아세틸란트로퀴노놀 B	자가포식 플럭스 차단	후기	( Liu 2017 )
EGCG	자가포식 플럭스 차단	후기	( Meng 2019 )

3-MA, 3-메틸아데닌; Baf A1, 바필로마이신 A1; PI3K, 포스파티딜이노시톨 3 키나제; mTOR, 라파마이신의 포유동물 표적; CQ, 클로로퀸; HCQ, 하이드록시클로로퀸; ATPase, 아데노신 트리포스파타제; EGCG, 에피갈로카테킨 갈레이트.

 

관심가는 약들은 클로로퀸, 하이드로클로로퀸, 클라리스로마이신, 레스베라트롤, 퀴나크린, EGCG

이 중에서 레스베라트롤만 자가포식 초기 억제로 작용.

 

 

 

세포 보호 자가포식 기능이 있는 항종양제

축적된 증거에 따르면 항종양제와 함께 자가포식을 표적으로 하는 것이 세포 사멸을 강화하고 다양한 암 유형에서 암 치료법의 효능을 개선하는 데 효과적이었습니다. 

항종양제는 세포보호 자가포식 효과로 현재 연구중에 있으며, 주로 뚜렷한 특성에 따라 여러 유형으로 분류됩니다.

 

천연 화합물

폴리필린 I(PPI)은 파리 폴리필린의 뿌리줄기에서 분리된 생리활성 식물화학물질입니다 . 

전임상 연구에 따르면 PPI는 다양한 암 모델에서 자가포식 유도와 함께 항암 효능이 있는 것으로 나타났습니다. 

HCC 세포에서 PPI 유도 자가포식을 차단하기 위해 CQ와 PPI를 추가로 결합하면 카스파제 의존적 세포자멸사 경로를 통해 PPI의 세포독성 및 항증식 효과가 증가합니다. ( Shi et al., 2015).

 

 Beclin-1 및 Akt/mTOR 경로를 통해 천연 식물에서 추출한 5환 트리테르페노이드인 우르솔산(UA)이 PTEN 결핍 PC3 전립선암 세포에서 생존 기전으로 자가포식 반응을 보였다. 

3-MA에 의한 자가포식 차단은 UA 유도 세포자멸사를 향상시켰습니다.

또한, UA 및 레스베라트롤은 흑색종 세포 사멸을 향상시키기 위해 CQ와 상승 작용을 하는 것으로 나타났습니다( Junco et al., 2015). 

 

파클리탁셀은 세포 분열 동안 미세소관의 정상적인 분해를 방해함으로써 유방암, 폐암 및 난소암을 포함한 여러 암 유형을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 

파클리탁셀의 자가포식에 의해 매개되는 획득된 내성은 성공적인 항암 효과에 대한 주요 장애물로 작용합니다. 

2-Deoxy-D-glucose 또는 3-MA는 자가포식 감소를 통해 파클리탁셀 내성 HeLa 자궁경부암 세포에 대한 우선 독성을 향상시킬 수 있습니다 ( Peng et al., 2014 ). 

 

호노키올(Honokiol)은 목련속에 속하는 나무의 껍질, 씨콘, 잎에서 분리된 일종의 리그난이다. 

Honokiol에 의해 유도된 세포 사멸은 CQ와 함께 인간 비소세포 폐암 세포에서 최종적으로 증가된 항종양 효과를 나타내는 자가포식을 억제함으로써 증가했습니다.(Lv et al., 2015 ). 

중간 생략~

 

 

다양한 암에서 약물 유발 자가포식을 표적으로 하는 전임상 연구의 하위 집합입니다.

약물 분류	약물 이름	암세포 표적화	자가포식 억제제	참고
천연 화합물	폴리필린 I Ursolic acid Paclitaxel	간암 전립선암 자궁경부암 신장암 방광암	CQ 3-MA 2-deoxyD-포도당 3-MA 또는 BafA1 Obatoclax	( Shi 2015 ) ( Shin 2012 ; Junco 2015 ) ( Peng 2014 ) ( Zhang 2013 ) ( Jiménez-Guerrero 2018 )
천연 화합물	Tetrandrine Pterostilbene	각종 암 폐암 유방암	CQ 3-MA 또는 BafA1 3-MA 또는 BafA1	( Mei 2015 ) ( Hsieh 2013 ) ( Wei-Chih Chen 2014 )
천연 화합물	Topotecan Cucurbitacin Sulforaphane Honokiol Combretastatin A-4	폐암 교 모세포종 신경모세포종 폐암 각종 암	CQ CQ 3-MA CQ ABT-737, 3-MA 또는 BafA1	( Wang Y 2011 ) ( Yuan 2014 ) ( Horwacik 2015 ) ( Lv 2015 ) ( Li 2014 )
티로신 키나제 억제제	글리벡 Sorafenib 에서 sunitinib Linifanib 피티 니브 플라세보 Cediranib	백혈병 교모세포종 간암 교모세포종 각종 암 간종 유방암 폐암 폐암 교모세포종	CQ 또는 Clarithromycin BafA1 3-MA CQ CQ CQ, HCQ 또는 3-MA HCQ, BafA1 또는 3-MA Clarithromycin, EGCG CQ Quinacrine	( Altman외 2012 ; Zeng 2015 ) ( Shingu 2009 ) ( Yuan 2014 ) ( Liu 2016 ) ( Abdel-Aziz 2014 ) ( Pan 2014 ) ( Dragowska 2013 ; Liu 2017 ) ( Sugita 2015 ; Meng 2019 ) ( Zou 2013 ) ( Lobo 2013 )
기존의 세포독성 약물	시스플라틴 옥살리플라틴 테모졸로마이드 5-플루오로우라실 시타라빈 독소루비신 피라 루비 신	폐암 난소 암 아교 모세포종 위암 방광암 자궁 내막 암 상피 암 대장 암 아교 모세포종 담관암의 대장 암 급성 골수성 간암, 골육종 백혈병 골육종 유방암 방광암을	3-MA 또는 CQ 3-MA 또는 CQ 3-MA CQ 3-MA 또는 CQ CQ 4-아세틸란트로퀴노놀 B 3-MA 레스베라트롤 또는 CQ 퀴나 크린 캡사이신 3-MA 또는 CQ Baf A1 또는 CQ EGCG 3-MA 레스베라트롤 HCQ 또는 3- MA HCQ 또는 3-MA	( Wu 2015 ; Liu 2015 ) ( Zhang 2012 ; Wang, GS 2014 ; Bao 2015 ) ( Zhang 2015 ) ( Zhang 2,015 ) ( Ojha 2016. ) ( 후쿠다 2015. ) ( 리우 2017. ) ( 리우 2015. ) ( 린 2012 ; 얀 2016 ) ( Buccarelli 2018 ) ( Hong 2015 ) (Sasaki 2010 ; Li 2010 ) ( Bosnjak 2014 ) ( Chen 2014 ; Wang, Chen 2018 ) ( Zhao 2014 ) ( Rai 2016 ) ( Pan 2015 ) ( Li 2015 )
프로테아좀 억제제	카르필조밉	골수종	CQ, HCQ	( Jarauta 2016 ; Baranowska 2016 )
	보르테조밉	골수종 골수종	마크로라이드계 항생제 BafA1, HCQ	( Moriya 2013 ) ( Di Lernia 2020 ; Miyazawa 2011 )
	익사조밉	교모세포종 결장직장암	3-MA ABT-737	( Zhang 2014 ) ( Yang 2016 )

HCQ, 하이드록시클로로퀸; 3-MA, 3-메틸아데닌; Baf A1, 바필로마이신 A1; EGCG, 에피갈로카테킨 갈레이트.

 

 

합성 화합물

기존의 세포독성 약물

세포독성 약물은 DNA 복제 및 세포 분열을 방지하여 종양 세포의 사멸을 유발하는 종양 치료에 사용됩니다. 

시스플라틴 기반 화학 요법은 종종 후천적 내성을 초래하며, 이는 다양한 암의 임상 제어에서 주요 도전과제입니다. 

기본 메커니즘은 autophagic 응답과 관련하여 설명됩니다. 

시스플라틴과 3-메틸아데노신 또는 CQ의 병용 치료는 폐암, 난소암, 신경교종암, 위암, 방광암 및 자궁내막암 세포를 포함한 다양한 암의 화학요법 민감성을 촉진합니다.

중간 생략~

 

 

티로신 키나제 억제제

티로신 키나제는 종양 발생에서 중추적인 역할을 하지만 최근 연구에서는 암에서 단독 요법으로 사용되는 티로신 키나제 억제제의 손상된 세포 독성이 보고되었습니다.

 

Imatinib(INN)은 BCR-Abl 발현 백혈병 세포를 표적으로 하여 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML)의 표적 치료에 특히 사용되는 최전선 티로신 키나제 억제제입니다. 

자가포식 유도는 치료 과정에서 이마티닙 내성 기전으로 확인되었습니다. 

 

CQ는 이마티닙 민감성 또는 내성 BCR-ABL+ 세포의 Hedgehog 경로 억제에 의해 유도된 CML 세포 사멸을 현저하게 촉진할 수 있습니다.

또한 자가포식을 차단하는 clarithromycin은 이마티닙에 대한 CML 세포의 감수성을 회복시킬 수 있습니다.

 

인간 악성 신경교종 세포에서 이마티닙 유도 세포독성은 후기 단계에서 자가포식 억제를 유발하는 Baf A1을 통한 세포자멸사 유도에 의해 향상되었습니다.

 

세린/트레오닌 키나제 및 수용체 티로신 키나제(RTK)를 억제하는 다중 키나제 억제제인 ​​소라페닙은 진행된 간세포암종에서 생존 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 

3-MA 치료에 의한 세포 보호 자가포식 억제는 괴사를 통해 소라페닙 매개 세포 사멸을 향상시키고 간세포 암종 세포에서 소라페닙 및 HDAC 억제제 보리노스타트와의 조합 항종양 효과를 상당히 증가시킵니다.

 

또한, 소라페닙은 다형성 교모세포종(U373 및 LN229 세포)에서 항종양 활성을 보였습니다. 

추가 연구에 따르면 소라페닙과 CQ의 병용 치료는 시험관 내 및 생체 내에서 자가포식을 차단함으로써 세포 증식 및 이동의 억제 및 세포 사멸 유도를 나타냈습니다.

 

수니티닙은 신세포암 및 이마티닙 내성 위장관 기질 종양의 치료에 승인된 다중표적 수용체 티로신 키나제 억제제입니다. 

CQ는 자가포식을 차단하여 수니티닙과 시너지 효과를 낸 다음 세포자멸사 유도를 통해 수니티닙의 세포독성을 향상시키는 것으로 나타났습니다 .

중간 생략~

 

 

프로테아좀 억제제

프로테아좀 억제제는 골수암 다발성 골수종(MM)의 임상 항암제로 널리 사용되어 왔으며, 1급 프로테아좀 억제제 보르테조밉과 2급 프로테아좀 억제제 카르필조밉, 오프로조밉( Saavedra-García et al., 2020 ). 

 

그러나 증가하는 연구에 따르면 암세포가 프로테아좀 억제제에 대한 내성을 보이고 자가포식이 카르필조밉 및 보르테조밉 내성과 관련된 기전에 기여함을 나타냅니다.

CQ 및 HCQ는 MM에 대한 자가포식을 억제하여 카르필조밉 유도 세포 사멸을 향상시킬 수 있습니다.

중간 생략~

 

 

 

기타 특정 신호전달 억제제

PI3K/Akt/mTOR 경로는 종양 발생에서 중추적인 역할을 합니다. 

결과적으로 매력적인 약리학적 표적이다. 

mTOR 억제는 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 억제제의 치료 효과를 제한하는 자가포식 유도에 관여하기 때문에 자가포식 억제는 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 억제제에 대한 항종양 치료 내성을 극복할 수 있습니다. 

 

라파마이신은 광범위한 자가포식 유도제로 확인된 알로스테릭 mTORC1 억제제입니다. 

자가포식 차단에 의한 라파마이신과 레스베라트롤의 병용 요법은 유방암 세포에서 향상된 세포 사멸 효과를 보여주었습니다.

 

mTOR 억제제인 ​​에베롤리무스가 2차 치료제로 승인됐다. 

에베롤리무스/CQ의 조합은 강력하고 상승적으로 신장암 세포 사멸을 유도할 수 있습니다.

 

hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase-inhibiting drug Simvastatin은 신경 교종 세포 사멸에서 AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)와 mTOR의 활성화를 유도합니다.

 

Baf A1 및 3-MA에 의한 자가포식 억제 및 화합물 C에 의한 AMPK 억제는 심바스타틴에 의한 세포자멸사를 현저하게 증가시켰다.

HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 스타틴은 또한 인간 백혈병 세포에서 세포보호 자가포식을 매개할 수 있으며 Baf A1은 세포자멸사 유도를 강화했습니다.

 

공격성 전립선암에서 AKT 억제제 AZD5363의 효능은 제한적이며 3-MA, CQ 및 Baf A1을 사용하여 자가포식을 차단하면 세포 사멸이 향상됩니다. 

 

γ-secretase 억제제 MRK003에 의한 약리학적 Notch1 신호 차단은 교모세포종 신경구를 치료하는데 사용되며 CQ와의 병용 치료는 보호 자가포식 유도로 인한 화학 내성을 폐지할 수 있습니다. 

 

CQ의 추가는 또한 만성 림프구성 백혈병(CLL)에서 사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제인 ​​플라보피리돌의 세포독성 효과를 향상시킬 수 있습니다. 

 

SOCE( store-operated Ca 2+ entry) 억제제 SKF-96365는 강력한 항종양 활성을 나타내지만 항종양 능력은 종종 세포자멸사를 지연시키는 세포보호 자가포식에 의해 제한됩니다. 

HCQ는 결장직장암에서 SFK-96365의 항암 효과를 크게 증가시킬 수 있습니다. 

 

피루브산 탈수소효소 키나제(PDK)의 억제제인 ​​디클로로아세테이트(DCA)는 유망한 비독성 항종양제입니다.

DCA 유도 보호 자가포식은 3-MA에 의해 억제될 수 있으며 LoVo 결장암 세포에서 DCA 유도 세포자멸사를 회복할 수 있습니다.

 

 

표 3 암 치료에서 특정 신호를 표적으로 하는 약물의 자가포식 억제.

약물 이름	표적 신호	자가포식 억제제	표적 암세포	참고
라파마이신	mTORC1	레스베라트롤	유방암	( Alayev et al., 2015 )
에베롤리무스	PI3K/AKT/mTOR	CQ	신장암	( 그리말디 외, 2015 )
심바스타틴	AMPK	BafA1, 3-MA 또는 AMPK 억제제	교모세포종	( Misirkic et al., 2012 )
SKF-96365	칼슘/CaMKIIγ/AKT	HCQ	대장암	( Jing et al., 2016 )
AZD5363	AKT	BafA1, 3-MA 또는 CQ	전립선암	( Lamoureux et al., 2013 )
AZ7328	AKT	CQ	방광암	( Dickstein et al., 2012 )
MRK003	Notch1/γ-분비효소	CQ	교모세포종	( 나츠메다 외, 2016 )
플라보피리돌	CDK	CQ	백혈병	( Mahoney et al., 2012 )
SKF-96365	SOCE	HCQ	대장암	( Jing et al., 2016 )
디클로로아세테이트	PDK	3-MA	대장암	( 공 등, 2013 )

CQ, 클로로퀸; HCQ, 하이드록시클로로퀸; 3-MA, 3-메틸아데닌; Baf A1, 바필로마이신 A1; PI3K, 포스파티딜이노시톨 3 키나제; mTORC1, 복합체 1의 포유동물 표적; Akt, 단백질 키나제 B; mTOR, 라파마이신의 포유동물 표적; AMPK, 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제; CDK, 사이클링 의존성 키나제; SOCE,  store-operated Ca2+ entry; PDK, 피루베이트 탈수소효소 키나제.

 

 

 

임상 시험

시험관 내 및 생체 내 모델을 포함한 전임상 연구를 기반으로 연구원들은 보호 자가포식을 유발하는 약물과 자가포식 억제제를 결합하여 여러 임상 시험을 수행했습니다( Poklepovic and Gewirtz, 2014 )(표 4).

 

표 4.  암 치료에 대한 임상 시험에서 약물 유발 자가포식을 표적으로 하는 병용 치료.

단계	약물 이름	표적 암세포	자가포식 억제제	참고
NS	테모졸로마이드	흑색종 및 진행성 고형 종양	HCQ	( Rangwala et al., 2014 )
I/II	테모졸로마이드	교모세포종	HCQ	( Rosenfeld et al., 2014 )
NS	독소루비신	진행된 고형 종양	판토프라졸	( Brana et al., 2014 )
NS	독소루비신	림프종	HCQ	( Barnard et al., 2014 )
NS	보르테조밉	골수종	HCQ	( Vogl et al., 2014 )
NS	템시롤리무스	흑색종	HCQ	( Rangwala et al., 2014 )
NS	보리노스타트	진행된 고형 종양	HCQ	( Mahalingam et al., 2014 )

HCQ, 하이드록시클로로퀸.

 

전임상 모델을 기반으로 수행된 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 한 1상 시험에서는 양성자 펌프 억제제인 ​​판토프라졸이 약물 분포를 개선하고 자가포식을 억제함으로써 DOX의 항종양 활성을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

중간생략~

 

 

임상 적용에서 암 치료 접근법으로서 표적 세포 보호 자가포식의 도전과 개발

autophagy는 apoptosis를 협력, 악화 또는 길항할 수 있는 양날의 검으로 간주되었기 때문에 HCC에서 sorafenib 유도 autophagy와 같은 일부 특정 암 치료에 대한 반응에서 autophagy의 역할에 대한 현재 이해는 논란의 여지가 있습니다. 

 

소라페닙에 의해 유발된 자가포식의 효과는 생존 반응으로 작용하거나 간세포암종 세포에 대한 소라페닙의 치사율을 촉진합니다( Liu et al., 2017). 

 

따라서 환자의 결과를 개선하기 위해 임상 암 치료 적용에서 항종양제와 자가포식 억제제를 조합하여 항종양제에 의해 유도된 자가포식을 표적으로 하는 것은 여전히 ​​과제로 남아 있습니다. 

 

autophagy 억제제를 사용하여 autophagic 메커니즘을 차단하여 세포 독성 효과를 증대시키기 위해 항종양제 유도 보호 autophagy를 표적으로 하는 것이 핵심 절차임이 분명합니다.

 

세포 보호 자가포식 및 자가포식 억제제가 있는 항종양제는 분자량 및 크기와 같은 물리화학적 특성이 다릅니다. 

따로 투여할 경우 두 약물 사이에 생체분포와 암세포 축적에 차이가 생길 수 있어 복합치료에 실패할 수 있다. 

따라서, 특히 일부 제제는 자체적으로 효율적으로 세포에 들어갈 수 없는 경우 조합 전략을 용이하게 하는데 필요한 약물 전달 시스템이 필요합니다. 

 

나노입자를 활용하여 연구자들은 자가포식 억제제인 ​​miR-375와 소라페닙을 지질 코팅이 된 탄산칼슘 나노입자(miR-375/Sf-LCC NPs)에 성공적으로 co-로딩한 후 HCC에서 소라페닙의 상당한 자가포식 억제 및 항종양 효과를 향상시켰습니다.(Pengxuan Zhao et al., 2018 ). 

 

또 다른 그룹은 약물 전달을 증가시키기 위해 R8-dGR 펩타이드 변형 파클리탁셀(PTX) 및 HCQ 통합 리포솜(PTX/HCQ - R8-dGR- Lip)을 준비하고 HCQ와 결합된 화학요법 PTX가 악성 흑색종 억제에 증가된 효율을 나타냄을 확인했습니다( Sheng Yin et al. 알., 2018 ). 

 

또한 연구원들은 "DOX 및 자가포식 억제제 wortmannin의 공동 전달을 위한 Cu(I) 촉매 클릭 화학 유발 아지드/알킨 변형 미셀 응집에 기반한 전략"을 개발했습니다. 

이 Dox/wortmannin coloaded size-adjustable 미셀은 자가포식을 억제하여 흑색종과 유방암에서 상승적인 방식으로 상당한 항종양 효과를 발휘했습니다( Jingdong Rao et al., 2019 ).

 

또한 자가포식은 여러 암에 대한 소노다이나믹 요법(SDT)에서 치료 저항성을 유도하는 생존 경로로 발견되었습니다. 

따라서 자가포식 조절을 표적으로 하는 것도 SDT 효율성을 향상시키는 전략입니다. 

 

유방암의 경우 생체모방 나노플랫폼은 자가포식 억제를 통해 SDT에 대한 세포의 감수성을 회복하는 능력을 보였다. 

이 디자인은 "HCQ 로딩 및 암세포막 코팅에 의한 중공 메조다공성 이산화티타늄 나노입자 기반"( Qianhua Feng et al., 2019). 

 

신경아교종의 화학요법에서 혈액뇌장벽과 자가포식 유발 화학저항성은 두 가지 제한 요인이다. 

한 그룹은 sonoactive chlorin e6(Ce6) 및 HCQ를 angiopep-2 펩타이드 변형 리포솜에 공동 로딩하여 치료 효율성을 향상시키는 스마트 "올인원" 나노감작제 플랫폼을 설계했습니다( Fei Qu et al., 2019 ).

 

 

임상적으로 사용되는 항말라리아제 CQ 및 그 유도체 HCQ는 리소좀 구획의 산성화를 방지함으로써 잘 알려진 자가포식 억제제 기능을 합니다.

CQ와 HCQ는 시험관 내 연구에서 자가포식 억제에 동등한 효과를 나타내었지만 , 이들의 독성은 생체 내에서 서로 다른 것으로 나타났습니다 .

CQ의 최고 농도가 높으면 단일 정제 섭취와 관련된 보고에서 CQ의 상당한 독성이 나타난 경우 유아 사망을 초래할 수 있습니다.

그러나 사람들은 HCQ를 복용한 자살 시도에서 살아남았고,  암 환자에서 HCQ가 안전하게 용량이 증량됨을 보여줍니다.

또한, 임상 시험에서 자가포식은 생체 내 CQ 에 의해 완전히 억제될 수 없음을 보여주었습니다.

 

이는 더 강력한 자가포식 억제제를 찾는 것이 임상 연구( Lalita Guntuku et al., 2019 ), 특히 자가포식 관련(ATG) 단백질을 특이적으로 억제하는 약제( Pei-Feng ) 에서 조합 치료 전략을 적용할 기회를 촉진하는데 중요하다는 것을 보증합니다 ( Liu1 et al., 2018 ).

 

autophagy 억제제를 현재의 세포 독성 화학 요법 또는 기타 사용 가능한 항암 요법과 결합하여 autophagic 과정을 표적으로하는 것은 실제로 암에 대한 유망한 치료 전략으로 간주됩니다. 

 

더 많은 임상 적용을 위해서는 암 치료에 의해 유도되는 자가포식의 역할을 규명하고, 약물 전달을 위한 유익한 공동 투여 시스템을 개발하고, 새롭고 효율적인 자가포식 억제제를 발견하는데 더 많은 노력을 기울여야 합니다.(그림 1).

 

 

그림 1. 암 치료에서 autophagy 유도 및 억제의 포괄적인 메커니즘. 

 

 

(1) 자가포식 유도제로만 처리된 암세포는 1 세포자멸사 및/또는 2 자가포식성 세포 사멸로 세포 사멸을 유발하거나 3 세포 보호 자가포식을 유도하여 약물 내성을 유발합니다. 

 

(2) 암 세포에서 자가포식 유도제 및 억제제와의 병용 치료는 세포보호 자가포식 억제에 의해 세포독성을 향상시킬 것입니다. 

 

(3) 암 치료(2 또는 3)에 의해 유도된 자가포식의 역할을 확인하고, 약물 전달을 위한 유익한 공동 투여 시스템을 개발하고, 새롭고 효율적인 자가포식 억제제를 발견하는데 더 많은 노력이 이루어져야 합니다.

 

 

암 세포에서 자가포식 유도제 및 억제제와의 병용 치료는 세포보호 자가포식 억제에 의해 세포독성을 향상시킬 것입니다. ==> 이게 핵심인것 같습니다. 

 

 

 

암 줄기 세포의 CD133은 잠재적인 치료 표적으로 간주됩니다. 

CD133 mAb가 자가포식을 억제하고 괴사 세포 사멸을 촉진하는데 기인하는 DOX 및 시스플라틴에 HCC 세포를 감작시킬 수 있다는 보고가 있었습니다. 

따라서 자가포식 억제제 CD133 mAb로 CD133을 표적화하는 것은 간세포 암종에 대한 잠재적인 치료 접근법입니다.

 

고형 종양 세포가 항혈관신생 요법으로 인한 영양 결핍 및 산소 스트레스 조건에 대해 세포 자가포식을 유발하는 것이 더 쉽습니다. 

따라서 우리는 자가포식 억제제와 베바시주맙과 같은 항혈관신생제와의 병용 치료를 이용할 수 있습니다.

 

 

대부분의 항종양제의 경우 자가포식 개시 억제제 또는 자가포식 성숙 억제제와의 병용 치료는 상승 효과를 유발합니다.

그러나 어떤 경우에는 autophagy의 다른 단계에서 다른 autophagy 억제제와 함께 치료하면 반대 효과가 나타날 수 있습니다. 

3-MA 또는 Atg5에 대한 작은 간섭 RNA(siRNA-ATG5)를 사용하여 초기 단계에서 이마티닙에 의한 자가포식을 억제하면 이마티닙의 세포독성을 감소시킬 수 있습니다. 

 

대조적으로, Baf A1에 의해 후기 단계에서 자가포식을 억제하는 것은 미토콘드리아 파괴를 통해 매개되는 이마티닙에 의한 세포자멸사를 증가시키며, 이는 악성 신경교종에 대한 이마티닙의 세포독성 효율이 자가포식의 후기 단계에서 적절한 자가포식 억제제 기능에 의해서만 향상될 수 있음을 나타냅니다.(Shingu et al., 2009 ). 

 

유사하게, 3-MA에 의한 자가포식의 초기 단계의 억제는 다형성 교모세포종 세포에서 삼산화비소(ATO)의 세포독성 효과를 약화시켰다. 

대조적으로, CQ에 의한 후기 단계의 간섭 자가포식 플럭스는 ATO 유도 세포 사멸을 향상시켰습니다( Li et al., 2015 ). 

 

 

Autophagy는 또한 방사선 요법의 장애물로 작용합니다( Ye et al., 2016 ). 

이 개념에 기초하여 자가포식 억제제 3-MA에 의한 방사선 민감성을 증가시키기 위해 종양 세포에서 자가포식을 차단하는 전략이 설계되었습니다( Chen et al., 2011 ). 

 

 

암 세포를 제외하고 자가포식은 면역 세포의 기능에서도 중심적인 역할을 합니다. 

자가포식 유도에 의한 대사 조절 기능이 있는 항암제는 항종양 면역 장애를 유발할 수 있습니다( Townsend et al., 2012 ). 

인터루킨 2(IL-2) 면역 요법 동안 자가포식을 억제하면 종양 억제에 의해 장기간 종양 퇴행을 촉진하고 면역 세포 증식 및 침윤을 향상시킬 수 있다고 보고되었습니다( Liang et al., 2012). 

 

따라서 자가포식 억제제와 함께 방사선 또는 화학요법을 병용하면 유익한 항종양 면역 세포의 완전성을 촉진함으로써 종양 세포를 선택적으로 억제하고 면역계의 능력을 회복할 수 있습니다( Gewirtz, 2014 ).