AMPK 활성화로 암 성장을 억제할 수 있는 천연물과 약

AMPK관련 글을 올린게 있습니다. 

먼저 한번 읽어 보시기 바랍니다^^

https://blog.daum.net/health-life/329

AMPK

 

암 예방 및 치료를 위한 AMPK 표적화

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4480686/

 

AMPK : 최신 기술

AMPK는 지질 대사와 콜레스테롤 및 지방산 수준 조절에 대한 역할 때문에 처음 설명되었습니다[ 20 , 21 ]. 

그 이후로 세포 에너지 항상성을 조절하는 AMPK의 역할은 이 효소를 에너지 대사의 주요 조절자로 지정합니다. 

 

일반적으로 AMPK는 세포 에너지가 변경될 때 활성화됩니다. 

포도당 결핍, 허혈, 저산소증 및 산화 스트레스를 포함한 여러 스트레스가 AMPK를 활성화할 수 있습니다. 

 

활성화된 AMPK는 ATP를 소비하는 경로와 ATP를 생성하는 경로(예: 포도당 흡수 및 지방산 산화)를 급격히 억제하는 수많은 대사 효소를 인산화합니다. 

 

신진대사를 조절하는 AMPK의 역할은 잘 알려져 있습니다. 

주로 제2형 당뇨병과 대사 증후군의 맥락에서 연구되었습니다.

 

2013년에는 당뇨병 치료에서 AMPK 활성화의 역할을 설명하는 일련의 실험이 설명되어 있습니다.

1차 간세포를 C24로 알려진 AMPK 활성화제로 처리하면 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나제(PEPCK) 및 글루코스-6-포스파타제(G6Pase)의 하향 조절에 의해 글루코스 생성이 억제됩니다.

트리글리세리드 및 콜레스테롤 수치의 감소와 상관관계가 있는 포도당 신생합성에 관여하는 알려진 유전자.

 

C24가 당뇨병 마우스(db/db)에 투여되었을 때 당뇨병과 관련된 증상을 완화하고 혈당, 콜레스테롤 및 순환하는 유리 지방산을 낮추었습니다. [ 25]. 

 

AMPK 활성화는 실험 동물에서 죽상동맥경화증과 심장의 재관류 손상을 예방할 수 있습니다[ 26 , 27 ]. 

 

반대로 AMPK 활성화의 조절 장애는 실험 동물 모델과 임상 연구 모두에서 인슐린 저항성(IR) 및 대사 증후군 관련 질병의 발병 위험과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[ 28 ]. 

 

AMPK는 지방산, 인지질, 단백질 및 리보솜 RNA 합성을 포함하여 세포 성장을 촉진하는 모든 동화 경로를 본질적으로 억제합니다[ 1 , 24 ]. 

 

따라서 빠른 성장과 분열로 인해 세포의 에너지 요구량이 증가하는 암에서 AMPK 활성화제는 암 치료에 적합한 치료적 개입이 될 수 있습니다.

 

 

암에 대한 AMPK의 관련성

세포 에너지 조절을 완화하는 것은 암의 핵심 특징입니다. 

AMPK 활성화는 에너지 수준을 조절하고 대사 체크포인트를 강화하며 세포 성장을 억제함으로써 대사 종양 억제인자로 작용할 수 있습니다. 

 

전립선 및 흑색종과 같은 다른 암에서 증가하는 문헌과 함께 폐암, 결장 직장암 및 간암에서 AMPK의 종양 억제 기능을 입증하는 방대한 문헌이 있습니다.

 

 

AMPK와 폐암

William 등은 NSCLC 환자로부터 종양을 분리하고 AMPK 활성화가 더 나은 예후 및 전체 생존의 유의한 증가와 상관관계가 있음을 발견했습니다[ 32]. 

또한, AMPK 활성은 흡연자보다 비흡연자에게서 얻은 폐 종양에서 유의하게 더 높았다. 

 

LKB1 돌연변이와 비흡연자가 아닌 흡연자와 관련된 LKB1 돌연변이를 발견한 155명의 폐 선암 환자를 대상으로 여러 임상병리학적 특성과 LKB1 돌연변이의 상관관계를 조사한 연구에서도 유사한 결과가 나타났습니다[ 36 ]. 

 

특정 AMPK 활성제는 LKB1 돌연변이 및 흡연 병력이 있는 NSCLC 환자를 치료하는데 유용할 수 있습니다.

 

 

AMPK와 대장암

결장직장암은 강한 ​​염증 및 대사 성분을 가지고 있어 AMPK 활성화가 결장직장암 관리에 유용할 수 있음을 시사합니다.

AMPK 활성화와 결장암 생존 사이의 직접적인 관계는 아직 확립되지 않았습니다.

 

수백 개의 대장암 샘플을 대상으로 한 최근 연구에서는 전체 생존과 AMPK 활성화 사이의 상관관계를 찾을 수 없었습니다. 그러나 이 연구는 AMP 활성화가 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 활성화와 상관관계가 있으며 특정 하위 집합 내에서 AMPK 활성화가 암 관련 사망률의 상당한 감소와 관련이 있음을 입증할 수 있었습니다[ 38]. 

 

여러 보고서에 따르면 인간 암세포에서 5-아미노이미다졸-4-카르복사미드-리보뉴클레오사이드(AICAR) 또는 펜포르민에 의한 AMPK 활성화는 MAPK 경로 조절을 비롯한 여러 메커니즘에 의해 세포자멸사를 유발합니다[ 39 , 40 ]. 

 

종합하면, 이러한 발견은 AMPK 활성화가 결장직장암 종양 유형에서 세포 생존을 조절하는데 유익할 수 있음을 시사합니다.

 

 

AMPK와 간암

AMPK와 정상적인 간 기능 사이의 연관성은 지방산 산화와 지질 대사를 조절하는 간의 중요한 역할로 인해 매우 분명합니다.

간세포암종을 포함한 간 질환은 종종 대사 장애와 관련이 있습니다. 

LKB1 및 AMPK 발현의 손실은 불량한 예후와 관련이 있습니다. 

 

간절제술 전에 수집된 환자 샘플에서 낮은 LKB1 발현은 종양은 더 크고 무병 생존 기간은 더 짧은것과 상관관계가 있었습니다 [ 43 ]. 

유사하게, 환자 종양에서 감소된 AMPK 활성은 공격적인 임상 표현형 및 불량한 예후와 상관관계가 있습니다[ 44]. 

 

LKB1-AMPK 경로는 HCC 세포의 증식에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보입니다[ 45 ]. 

 

HCC 세포에서 AMPK의 시험관 내 녹다운은 누드 마우스에 이식되었을 때 더 큰 종양 형성을 초래했습니다[ 11 ]. 

메커니즘이 아직 조사 중이지만 AMPK 활성화는 세포 노화와 자가포식을 유도하여 HCC를 약화시키는 것으로 보입니다 .[ 46 ] , [ 47 ] .

 

 

다른 암에서 AMPK의 역할

보다 최근에는 임상 전 연구에서 AMPK가 흑색종, 유방암, 전립선암, 난소암 및 백혈병을 포함한 다른 암에 일부 관여한다는 것을 보여주었다.

 

흑색종에서 AMPK는 흑색종 진행과 관련된 정상적인 멜라닌 세포 발달 및 분화에 중요한 단백질인 MITF (Micropht halmia -associated transcription factor)의 유지를 위한 중요한 조절인자로 밝혀졌습니다[ 50]. 

 

AMPK 활성화는 또한 ERK 신호 전달 경로와 COX-2 단백질 수준의 활성 감소를 통해 흑색종 세포의 전이 가능성을 억제하고[ 11 ] AMPK/JNK 신호 전달을 통해 자가포식 세포 사멸과 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다 [ 51 ] . 

 

원발성 유방암에서 AMPK 활성은 약 90%의 사례에서 감소합니다[ 62 ].

AMPKα2를 재도입하면 MCF-7 유방암 세포의 성장이 억제된다는 것이 입증되었습니다[ 55 ]. 

 

반면에 다른 연구에서 구성적으로 활성인 형태의 AMPK를 과발현하면 낮은 포도당에 의해 유도되는 세포 사멸이 감소합니다[ 56]. 

만성 골수성 백혈병(CML)에서 BCL-ABL 형질전환된 세포는 AMPK 활성화가 치료적 이점을 제공할 수 있는 과도하게 발현된 mTOR 활성을 나타냅니다[ 61 ]. 

 

증거에 따르면 AMPK는 특정 원발성 암에서 종양 억제 인자와 같은 활성화를 나타냅니다. 

그러나 제안된 역할이 적용되지 않을 수 있고 더 많은 조사가 필요한 일부 종양 및 세포 상황이 있습니다.

 

 

 

 

AMPK의 암 관련 표적

 

mTOR

Rapamycin(mTOR)의 포유동물 표적은 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동성, 세포 생존, 단백질 합성 및 전사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나제입니다.

 

mTOR는 mTORC1(mTOR 콤플렉스 1)과 mTORC2(mTOR 콤플렉스 2)라는 두 가지 기능적으로 구별되는 복합체를 형성합니다. 

AMPK-mTOR 축은 세포 내 이화 분해 과정인 자가포식을 조절할 수 있습니다. 

 

mTORC1의 억제는 효모 또는 포유동물 세포에 영양소가 있는 상태에서 자가포식을 유도하기에 충분하며, mTORC1은 자가포식의 보존되고 중요한 억제인자로 확립됩니다[ 66]. 

 

AMPK는 여러 대사 과정을 조절하고 TSC를 활성화하여 에너지 스트레스 조건에서 mTORC1을 억제합니다. 

 

AMPK는 또한 mTOR 키나제에 의해 부정적으로 조절되는 자가포식의 핵심 개시제인 Ser317에서 UNC-51-유사 키나제1(ULK1)을 인산화 및 활성화함으로써 자가포식을 직접 조절합니다[ 67 - 69 ].

 

 

COX-2

Cyclooxygenase-2(COX-2)는 많은 암에서 상향 조절되는 것으로 나타났으며 종양 형성과 상관관계가 있는 것으로 알려진 알려진 전염증 효소입니다. 

 

COX-2는 다양한 암에서 종양 성장을 촉진하는 것으로 밝혀진 프로스타노이드를 포함한 중요한 염증유발 매개체의 형성을 담당합니다. 

 

직접적인 연관성을 보여주는 증거는 제한적이지만, 여러 연구에서 다양한 약제에 의한 AMPK 활성화와 결장직장암 세포주 및 흑색종 세포주 , 이종이식편, 백혈병에서 COX-2 억제 사이의 상관관계를 보여줄 수 있었습니다 .

 

임상에서 사용할 수 있는 몇 가지 COX-2 억제제가 있지만 이러한 선택적 COX-2 억제제의 사용은 부작용으로 인해 제한됩니다.[ 78 , 79 ]. 

 

따라서 AMPK를 활성화하면 종양 미세 환경과 같은 염증 부위에서 COX-2를 억제하는 새로운 접근 방식을 제공할 수 있습니다.

 

 

p53

p53은 DNA 손상, 종양유전자 활성화 및 저산소증을 비롯한 여러 세포 스트레스에 반응하고 세포 주기 정지 또는 노화를 유도하여 종양 발달을 예방하는 데 중요한 역할을 하는 종양 억제인자입니다.

 

p53은 인간 암의 약 50%에서 비활성화되는 것으로 추정됩니다. 

 

많은 키나아제는 대사 스트레스 조건에서 인산화에 의해 p53을 안정화합니다. 

AMPK는 p53을 직접 인산화하여 안정화 및 전사 활성을 유도하고 p53 유전자 발현을 촉진할 수 있습니다 [ 83]. 

 

실제로, 쥐 배아 섬유아세포의 AMPKα2의 부재를 이용한 연구에서, 종양은 p53 발현을 감소시키고 세포 성장과 변형을 강화하였다. [ 84 ]. 

 

낮은 에너지 상태에서 AMPK 활성화는 정상적인 세포 이벤트에 대한 에너지 항상성을 유지하고 또한 p53이 세포 성장 속도를 제한하여 에너지가 풍부한 환경에서 잠재적 손상 유도를 제한하기 위해 더 많은 에너지를 절약하도록 유도합니다. 

 

최근 연구는 포도당 제한에 의해 대사적으로 손상된 세포에서 p53의 생존 역할을 밝혔습니다[ 15]. 

p53의 활성화는 세포가 포도당이 회복될 때까지 증식을 저지함으로써 포도당 결핍에 반응하도록 합니다. 

 

p53을 유도하는 포도당 결핍의 능력은 AMPK 의존적인 것으로 밝혀졌습니다. 

 

p53의 손실은 암세포에 선택적 성장 이점을 제공하지만, p53의 손실은 메트포르민 또는 AICAR에 의해 유도된 대사 변화에 반응하고 영양소 결핍 조건에서 생존하는 암세포의 능력을 손상시킵니다. 

 

메트포르민은 또한 p53 결핍 세포에서 암세포 증식을 억제할 수 있습니다[ 86 ].

 

 

아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)

Acetyl-CoA carboxylase(ACC)는 지질 대사에 관여하는 AMPK의 잘 확립된 하류 표적입니다[ 87 ]. 

ACC는 아세틸-CoA 카르복실화를 촉매하여 지방산 생합성을 위한 기질이자 지방산 흡수 억제제인 ​​말로닐-CoA를 생성합니다.

 

여러 암에서 종양 진행은 ACC를 포함한 지방산 항상성에 관여하는 효소의 발현에 현저한 변화를 동반합니다. 

여러 경우에 암세포 증식과 생존은 ACC 활성에 의존하고 ACC 억제는 세포자멸사를 초래합니다[ 91 , 92 ].

 

 

Akt

Akt와 AMPK 사이의 신호 관계는 매우 복잡합니다. 

한편, Akt는 AMPK의 네거티브 레귤레이터와 mTOR의 업스트림 포지티브 레귤레이터인 것으로 나타났습니다. 

 

두 경로 모두 mTOR의 음성 조절자인 TSC2의 직접적인 인산화를 포함합니다. 

AMPK는 TSC2를 활성화하고 Akt는 TSC2를 억제하여 mTOR 활성화와 단백질 합성 및 기타 세포 과정의 후속 증가를 유도합니다. 

 

Akt에 의한 AMPK의 음성 조절은 세포 ATP 수준의 조절을 포함합니다. 

활성화된 Akt가 있는 세포에서는 ATP가 고갈되고 AMPK 활성이 감소합니다[ 93 ]. 

 

반면에 다른 연구에서는 활성화된 AMPK가 Akt 인산화 및 활성화를 유도할 수도 있음을 보여주었습니다. [ 94 , 95]. 

 

일부 상황에서 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은 AMPK를 활성화하면 Akt 신호 전달을 억제할 수 있다는 것입니다. 

 

암 세포에 널리 사용되는 AMP-Kinase 활성화제인 AICAR을 처리하면 p53을 유도하고 Akt 인산화를 억제하여 LKB1 독립적인 방식으로 S기 성장 정지를 초래했습니다.

따라서 AMPK와 Akt 간의 누화는 양방향이지만 종양 진행 측면에서 기능적 결과는 불분명합니다. 

 

다양한 전립선암 세포주를 사용하여 이러한 양방향 피드백 메커니즘을 설명할 수 있었습니다. 

 

안드로겐 비의존성 PC3 및 PC3M 세포를 Akt가 활성화되거나 억제된 용량 또는 시간에 따라 AMPK 활성제인 AICAR로 처리하는 것; 그러나 두 경우 모두 mTOR 활성과 종양 진행이 억제되었으며 이는 PI3K-Akt 신호전달과 무관한 것으로 밝혀졌습니다[ 97]. 

 

종합하면 상황에 따라 AMPK를 활성화하면 Akt 신호 전달을 억제하거나 촉진할 수 있습니다. 

그러나 뒤따르는 표현형 결과는 종양 및 세포 상황에 따라 달라질 수 있습니다. 

 

암 치료를 위해 AMPK를 표적으로 할 때 AMPK와 PI3K 사이의 피드백 메커니즘에 대한 추가 조사와 신중한 고려가 필요할 것 입니다. [ 94 , 95 ] 

 

 

 

AMPK가 염증을 조절하는 방법

염증과 암 사이의 연관성은 잘 확립되어 있습니다. 

그러나 대사에 대한 AMPK 조절이 염증과 종양 형성에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 기전은 여전히 ​​불분명합니다. 

 

가장 직관적인 관계는 대부분의 세포와 같은 면역 세포가 특히 당뇨병 및 암을 포함한 염증성 병리 동안 에너지 요구량을 갖는다는 것입니다. 

 

수지상 세포, 호중구, 대식세포 및 T 세포를 포함한 자극되지 않거나 순진한 면역 세포가 ATP를 생성하기 위한 지방산 산화를 포함하여 주로 산화 대사를 이용한다는 것이 이제 명백해지고 있습니다. 

 

그러나 전염증성 사이토카인, TLR(Toll-like receptors)에 대한 리간드의 결합 또는 항원 제시에 의해 활성화되면 면역 세포는 대신 호기성 해당작용의 사용으로 전환합니다[ 98]. 

 

AMPK는 이러한 대사 과정의 중요한 조절자이기 때문에 AMP 활성화 약물이 염증을 조절할 수 있습니다. 

 

실제로, Carroll 등은 AMPKα1이 결핍된 대식세포와 DC가 Th1 및 Th17 반응의 촉진을 선호하는 향상된 염증 기능과 항원 제시 능력을 나타낸다는 것을 발견했습니다. 

 

Th1 및 Th17 반응은 종양 성장을 촉진하거나 억제하는 종양 면역에서 복잡하고 논란의 여지가 있는 역할을 합니다. 

 

두 번째 연구에서는 AMPKα1이 결핍된 마우스에서 생성된 대식세포와 DC가 WT 세포에 비해 활성화되었을 때 더 높은 수준의 전염증성 사이토카인을 생성하고 항염증성 사이토카인 IL-10의 생성을 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 99]. 

 

전염증성 사이토카인은 다양한 암에서 종양 진행과 상관관계가 있습니다. 

폐암은 염증이 심하고 염증을 관리하면 종양 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 

 

Hoogendijk 등은 체외에서 AMPK의 활성화가 폐포 대식세포 세포주 MH-S에서 사이토카인 생산을 감소시킨다는 것을 발견했습니다 . 

 

생체 내에서 AMPK 활성화는 리포티코산 유도 호중구 유입을 감소시키고 기관지 폐포 공간에서 사이토카인/케모카인 수준을 변경함으로써 폐 염증을 억제했습니다[ 100 ]. 

 

염증은 암의 전형적인 특징 중 하나이며 AMPK를 표적으로 하는 것은 이러한 맥락에서 암 치료에 도움이 될 수 있다는 점입니다.

 

 

그림 1. AMPK는 암 예방 및 치료를 위한 종양 억제제입니다.

 

NSAID, 천연 제품, TCM 및 메트포르민은 모두 AMPK를 활성화할 수 있습니다. 

AMPK는 mTOR 신호 경로를 부정적으로 조절하여 암 증식과 성장을 억제합니다. 

활성화된 AMPK는 종양 형성과 관련된 염증 유발 효소인 COX-2를 부정적으로 조절합니다. 

AMPK는 종양 억제 인자 p53의 인산화를 유도하여 세포 주기를 정지시킬 수 있습니다. 

AMPK의 활성화는 또한 지질 대사에 영향을 미치는 ACC의 인산화를 유도할 수 있습니다. 

 

분자 표적의 활성화로 이어지는 상호 작용은 화살표로 표시됩니다. 억제된 것은 막대로 표시됩니다. 

AMPK의 활성화는 항암 활동으로 이어지는 여러 경로를 조절할 수 있습니다. 

TCM=중국 전통 의학; NSAIDs=비스테로이드성 항염증제.

 

 

암 예방 및 치료를 위한 AMPK 표적화

메트포르민

메트포르민은 부분적으로 AMPK를 활성화하여 제2형 당뇨병 환자의 고혈당증을 감소시키는데 사용되는 약물이며 현재 여러 유형의 암에 대한 잠재적인 치료제로 연구중에 있습니다. 

 

최근의 전임상 연구는 다양한 암 유형에서 메트포르민 효능을 입증할 수 있었습니다. 

NSCLC 세포주에서 메트포르민은 증식을 억제하고 세포를 성장 이온화 방사선 [ 107 ] 및 생체 내에서 더 민감하게 만들었습니다.

메트포르민은 담배 발암 물질로 인한 폐 종양 형성을 예방하는 것으로 밝혀졌습니다[ 108 ]. 

 

유사하게, 메트포르민은 내강형 MCF-7 유방암 세포의 방사선 감수성을 유의하게 증가시켰다[ 101 ]. 

 

메트포르민은 자가 재생 능력을 없애고 간세포암종 세포주에서 세포자멸사를 유도했으며[ 109 ], 저용량 메트포르민은 ID8 마우스 난소암 세포주에서 지방세포 의존적 증식을 억제했습니다[ 102 ]. 

 

메트포르민은 또한 화학 발암 물질인 아족시메탄으로 치료한 동물에서 폴립 형성의 약간의 감소와 함께 결장 폴립의 전구체인 비정상적인 선와 병소를 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 110]. 

 

흑색종에서 메트포르민은 AMPK/p53 축 활성화를 통해 침습 및 전이 발달을 억제한다[ 49 ]. 

 

메트포르민의 이점을 위해 AMPK 활성화가 필요한지 여부에 대한 불확실성이 남아 있지만[ 111 ] 메트포르민이 AMPK를 활성화할 수 있고 암 예방 및 치료에 유용할 수 있다는 것은 여전히 ​​분명합니다.

 

 

비스테로이드성 소염제(NSAID)

염증은 종양의 시작, 진행 및 전이에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다[ 112 ]. 

비스테로이드성 소염제(NSAID)인 아스피린은 특히 대장암(CRC)을 예방하는 암 발병 위험 감소와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다[ 113 , 114 ]. 

 

아스피린은 COX-2 억제에 의해 CRC를 방지할 수 있다고 생각된다 . 

흥미롭게도 아스피린과 다른 NSAIDs도 AMPK를 활성화시키는 것으로 나타났습니다. 

 

결장직장암 세포를 아스피린으로 치료하면 AMPK 활성화가 크게 증가하고 하류 mTOR 신호 전달이 억제되었다[ 116]. 

아스피린 사용은 또한 폐, 간 및 난소를 포함한 여러 다른 암의 예방과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 

그러나 예방과 관련된 분자 메커니즘은 여전히 ​​수수께끼로 남아 있습니다. 

 

아스피린이나 다른 NSAID가 AMPK를 활성화하면 다른 염증 조절 경로가 조절될 가능성이 있습니다. 

예를 들어 폐에서 AMPK 활성화는 대식세포, 호중구 및 T 세포의 활성을 직접 조절하여 손상이나 감염으로 인한 염증을 완화할 수 있습니다[ 99 , 100 , 117]. 

 

백혈구와 그 사이토카인은 종양 발달의 모든 측면에서 중요한 조절 역할을 합니다. 

따라서 AMPK 활성화를 표적으로 하는 항염증제는 암 관련 염증 치료에 더 의미 있는 역할을 할 수 있습니다.

 

 

천연 제품

wogonin [ 119 ], tanshinone IIA [ 120 ], quercetin [ 121 , 122 ] 및 cryptotanshinone [ 123 ] 과 같은 플라본은 다양한 유형의 암세포에서 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도하는 AMPK 활성화를 유도합니다. 

 

폴리페놀은 AMPK 활성화제의 풍부한 공급원이기도 합니다. 

레스베라트롤은 AMPK/mTOR 경로를 조절하여 만성 골수성 백혈병 세포에서 자가포식을 유도합니다[ 124 ]. 

 

결장직장암 세포에서 magnolol [ 125 ], epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [ 126 ] 및 widdrol [ 127] 세포 사멸을 유도하고 이동을 억제하며 AMPK 의존성 메커니즘에 의한 침입을 방지할 수 있습니다. 

 

유방암 세포에서 Nordihydroguaiaretic acid는 mTOR-Raptor 복합체의 파괴와 AMPK 활성화를 통해 mTORC1 활성을 억제 하는 반면  강력한 AMPK 활성화제인 demethoxycurcumin 은 모 화합물과 함께 삼중 음성 유방암 세포에서 광범위한 항암 활성을 나타냅니다. [ 128 ],  [ 129 ]

 

커큐민은 AMPK-p53 활성화에 의해 난소암 세포와 결장직장암 세포에서 유사한 효과를 발휘 합니다. 

Antrodiacamphorate에서 추출한 Antroquinonol 은 AMPK 의존적으로 간세포 암종 세포에 대한 항암 활성을 나타냅니다.

honokiol은 AMPK 의존 메커니즘을 통해 여러 암세포 유형에서 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

Berberine은 AMPK의 활성화를 통해 AOM/DSS 마우스 모델에서 결장 종양 형성을 억제하는 것으로 나타났습니다.

Berberine 또는 Ginsenoside 20-ObD-Glucopyranosyl-20(S)-Protopanaxadiol 은 시험관 내에서 AMPK의 활성화를 통해 흑색종 세포 성장과 침입을 억제합니다.

 

따라서 이러한 제제는 AMPK 활성화제 역할을 할 수 있으며 천연물과 암 예방 및 치료 사이에 중요한 연결 고리를 제공할 수 있습니다.

 

 

AMPK를 활성화하여 여러 암 유형의 성장을 억제할 수 있는 한약에서 추출한 천연 제품

천연제품	AMPK 활성화 효과	암 유형	참고
베르베린	AMPK/ERK에 의한 억제 전이	흑색종	[ 11 ]
진세노사이드 20-ObD-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올	AMPK/JNK에 의한 자가포식 세포사 유도	흑색종	[ 48 ]
워고닌	AMPK/mTOR/4EBP1에 의한 억제 번역	교모세포종	[ 119 ]
탄시논 IIA	AMPK/mTOR/p70S6kinase에 의한 자가포식 세포사 유도	백혈병	[ 120 ]
케르세틴	AMPK/COX-2를 통한 성장 억제	유방암 및 결장암	[ 121 , 122 ]
크립토탄시논	AMPK/mTOR에 의한 자가포식 세포사 유도	간암 및 결장암	[ 123 ]
레스베라트롤	AMPK/mTORC2/p62를 통한 자가포식 세포 사멸 유발	백혈병	[ 124 ]
마그놀롤	AMPK/p53에 의한 결장암의 세포자살 유도	대장암	[ 125 ]
에피갈로카테킨-3-갈레이트	ROS/AMPK/COX-2에 의한 대장암 증식 억제	대장암	[ 126 ]
위드롤	AMPK를 통한 세포자멸사 유도	대장암	[ 127 ]
노르디히드로과이아레트산	AMPK/mTORC1에 의한 유방암 성장 억제	유방암	[ 128 ]
데메톡시쿠르쿠민	AMPK/mTORC1에 의한 유방 세포 성장 억제	유방암	[ 129 ]
커큐민	AMPK/p53에 의한 증식 억제	난소암	[ 130 , 131 ]
안트로퀴노놀	AMPK/mTOR/p70s6kinase 및 4EBP1에 의한 항암	간세포암	[ 133 ]
호노키올	LKB1/AMPK/mTOR에 의한 유방암의 침윤 및 이동 억제	유방암	[ 134 ]
베르베린	AMPK/mTOR 및 AMPK/COX-2에 의한 억제 성장	대장암	[ 135 ]

 

아이카 (AICAR)

5-아미노이미다졸-4-카르복사미드 리보뉴클레오티드(AICAR)는 AMPK의 약리학적 활성제입니다. 

AICAR은 아데노신 수송체에 의해 세포 내에서 수송되고 AMP 유사체인 ZMP로 대사되고, 이는 차례로 AMPK의 γ-서브유닛에 결합하여 Thr172에서 LKB1에 의한 AMPK의 활성화 인산화를 가능하게 합니다. 

 

AICAR 매개 AMPK 활성화는 PI3K/Akt 경로와 세포 주기 조절 단백질 p21, p27 및 p53의 억제를 통해 세포 증식 및 세포 주기 진행을 억제하는 것으로 보고 되었습니다[ 96]. 

 

AICAR 매개 AMPK 활성화는 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 세포에서 능숙한 세포독성제인 것으로 밝혀졌으며 항 증식 및 세포자멸 효과의 메커니즘은 p38-MAPK 경로의 활성화, 세포 주기 억제의 발현 증가를 통해 매개되는 것으로 보입니다.

단백질 p27 및 p53, 그리고 mTOR 경로에 대한 다운스트림 효과, 따라서 아동기 ALL 치료를 위한 분자 표적으로서 치료 가능성을 나타냅니다[ 137 ]. 

 

인간 결장직장암 세포에서 AMPK 신호 전달 경로를 통한 AICAR은 사멸 수용체 매개 세포독성을 민감하게 합니다[ 138 ]. 

 

이러한 발견은 AICAR이 암 치료를 위해 단독으로 사용되거나 화학 요법과 함께 사용될 수 있음을 시사합니다.

 

 

전통적인 중국 약

암 예방 및 치료를 위한 중국 전통 의학(TCM)의 사용은 최근 몇 년 동안 많은 관심을 불러일으켰습니다. 

TCM은 종종 4가지 이상의 단일 한약재의 조합으로 사용되는 광범위한 한약재를 통합합니다. 

 

대사 장애 치료에 TCM을 사용하는 것은 잘 알려져 있습니다. 

TCM에는 미토콘드리아 기능의 일부 조절, 해당 작용의 자극 및 AMPK 활성화와 관련된 대사 장애 치료에 사용되는 약 20가지 이상의 약초가 있습니다[ 140 ]. 

 

Coptischinensis(CC)로 구성된 Jiaotaiwan(JTW)은 당뇨병 치료에 가장 널리 사용되는 약제 중 하나이며 작용 기전은 간에서 AMPK 활성화 및 포도당 흡수 증가와 관련됩니다. [ 141].

 

중국 전통 의학의 지질 저하제인 Hugan Qingzhi 정제(HQT)는 간 지방증에 대한 예방 효과를 나타내는 것으로 나타났으며 그 작용 메커니즘은 AMPK 및 PPARα 경로의 활성화를 포함할 수 있습니다 [ 142 ].

 

TCM 제제에 의한 AMPK 활성화는 메트포르민에서 볼 수 있는 유사한 결과를 생성했습니다. 

 

따라서 중국 전통 의학에서 만성 염증과 당뇨병을 치료하는데 사용되는 많은 약초는 암 예방 및 치료를 위해 AMPK를 표적으로 삼는 잠재적 후보입니다.

 

 

 

AMPK 활성화의 잠재적인 단점

AMPK를 표적으로 하는 것이 암 치료의 매력적인 표적이 되었지만 AMPK 활성화가 암을 촉진할 수 있는 경우가 있습니다. 

 

mTOR의 경우 isoform 특이성이 특히 중요합니다. 

대부분의 암은 위에서 논의한 바와 같이 4EBP1 및 S6K1과 같은 이펙터를 통해 성장을 조절하는 mTOR 복합체 1(mTORC1)에서 활성화됩니다. 

따라서 mTORC1을 억제하면 세포 단백질 합성 및 증식이 방지됩니다. 

그러나 mTOR 복합체 2(mTORC2)를 억제하지 않고 mTORC1을 억제하면 앞서 언급한 바와 같이 PI3K-Akt 신호 전달 경로를 활성화하고 종양 생존을 촉진할 수 있습니다. 

 

대부분의 경우 AMPK가 활성화되면 mTORC1이 억제됩니다. 

그러나 mTORC2 및 Akt 활성화에 대한 효과는 불완전하게 이해됩니다. 

특정 AMPK 활성제가 mTOR를 조절하기 위해서만 사용된다면 그 성공은 두 복합체를 모두 억제하는 능력에 달려 있습니다. 

 

최근 연구에서 AMPK 작용제는 종양 억제 및 종양 촉진 능력을 모두 가지고 있는 것으로 나타났으며, 이는 피드백 조절과 관련된 메커니즘에서 기인할 수 있습니다.[143 , 144 ]. 

 

전립선암의 경우 AMPK 활성화는 불량한 예후와 관련될 수 있습니다. 

Ca2+/CaM 의존성 단백질 키나제 키나제 β(CaMKKβ)는 증가되어 전립선암 세포의 이동 및 증식과 관련이 있습니다. 

CaMKKβ는 AMPK의 업스트림 활성제임을 상기하십시오. 

 

합성 제제에 의한 CaMKII 활성 억제는 전립선암 세포 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다[ 145 ].

CaMKKβ로 유도된 전립선암 세포 이동은 AMPK 활성화를 필요로 하며[ 58 ] CaMKK/AMPK 경로를 차단하면 전립선암 세포 성장이 억제됩니다. 

 

암 치료의 경우 AMPK 활성화는 세포 유형과 상황에 따라 달라질 수 있으며 향후 연구에서 해결하기 가장 어려운 난제 중 하나가 될 것입니다.

 

 

미래 전망

상당한 양의 증거가 AMPK 활성화가 대사성 종양 억제인자로 작용할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 

 

직접적이든 간접적이든 AMPK 활성화는 제2형 당뇨병 및 대사 증후군과 관련된 증상을 완화하는 것으로 나타났으며 이러한 특정 장애에 대한 잘 확립된 치료법입니다. 

 

역학 연구에 따르면 제2형 당뇨병 치료에 일반적으로 사용되는 약물인 메트포르민을 처방받은 환자는 암 발병 위험이 낮습니다. 

반대로 당뇨병 환자는 암 발병률이 더 높습니다. 

 

AMPK 활성화는 암이 발달하고 진행하는데 필요한 기본 요구 사항 중 하나를 표적으로 하는 세포 대사를 재프로그래밍함으로써 종양 발달에 반대할 수 있다고 가정합니다. 

 

여러 암에서 AMPK 신호 전달의 손실은 폐, 결장 및 간암에서 더 나쁜 임상 결과와 관련이 있습니다.

향후 연구에서는 LKB1 손실의 경우와 같이 AMPK 활성의 손실이 암에 대한 감수성을 증가시키는지 여부를 추가로 기술해야 할 것입니다. 

p53, COX-2, ACC 및 mTOR를 포함하여 AMPK에 의해 조절되는 것으로 알려진 잘 확립된 암 관련 표적을 고려할 때 그럴듯합니다​(그림1).

 

우리의 의견으로는 화학 예방을 위한 AMPK 활성화에 대한 더 흥미로운 결과는 AMPK와 관련하여 가장 적게 연구된 영역, 즉 염증에서 나올 것입니다.

AMPK가 NSAIDs 및 전통적으로 항염증제로 간주되는 약제에 의해 활성화된다는 점을 고려하면 AMPK 활성화의 화학 예방 활성이 염증 조절 능력과 관련이 있는지 여부에 대한 중요한 질문이 제기됩니다.

 

흥미롭게도 TCM에서 역사적으로 사용된 많은 약초 요법이 염증을 완화하는데 사용되었으며 최근 보고서는 이러한 화합물에서 볼 수 있는 항암 활성에 기여합니다.

 

AMPK 매개 항암 활성이 염증과 관련이 있고 TCM 및 잠재적으로 다른 AMPK 활성제의 효과에 기여할 수 있다고 추측하는 것은 유혹적입니다.

 

현재 AMPK와 관련된 대부분의 연구는 신진대사와 관련되어 있으며 최근에야 염증 과정에서 AMPK의 직접적인 역할과 이것이 메트포르민, NSAID, TCM 및 기타 AMPK 활성제에서 볼 수 있는 항암 활성과 어떻게 관련될 수 있는지를 밝히기 시작했습니다.