핵 크기를 조사하여 이동 및 침습에 대한 암세포주 특이적 영향을 갖는 약물 식별

암 세포의 핵이 가진 특징

암세포의 핵은 종종 너무 많은 DNA를 포함 하기 때문에 더 크고 어둡습니다 .

암세포는 일반적으로 더 큰 핵을 가진 정상 세포보다 큽니다 . 

 

핵 비대는 활성이 증가된 비종양성 상태에서도 발생합니다(예: 재생, 복구, 방사선/화학요법 효과).

핵 비대는 악성 세포의 몇 가지 주요 형태적 변화 중 하나일 뿐만 아니라 염증 또는 기타 손상에 반응하는 양성 반응성 세포의 특징적인 변화이기도 합니다 .

 

 

 

오늘 다루는 논문 제목

핵 크기의 화학적 조사는 이동 및 침습에 대한 암세포주 특이적 영향을 갖는 화합물을 식별합니다 

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acschembio.2c00004

 

이 논문 배경 설명을 보면

핵 크기 변화는 1860년대부터 암 진단에 사용되었다

후기 단계의 더 높은 등급의 종양의 진단 및 예후 등급화를 위한 중요한 매개변수로 남아 있다.

 

특징적인 핵 크기 변화는 적어도 19가지 암 유형에 대한 배수성과 무관하며, 이는 세포의 크기/크기 조절에 있어 일차적 기능장애를 시사한다. 

방향성 및 크기 변화의 정도는 종양/조직 유형에 따라 다르다.(3,4)

 

예를 들어, 소세포 편평 폐암 및 골육종에서 핵 크기가 작을수록 전이 증가와 상관관계가 있다.(5,6)

유방암, 전립선암, 결장암 및 기타 여러 암 유형의 경우 핵 크기 증가는 전이 증가와 상관관계가 있다. (3).

 

많은 암 유형에서 낮은 생존율은 종양 유형/조직 특이적 방식으로 핵 크기/크기의 변화와 상관관계가 있다. 

 

그러한 변화가 종양 세포에 이점을 제공할 수 있다는 가설을 세우고, 전립선 선암종, 결장 선암종, 결장 선암종, 및 소세포 편평 폐암에 이용 가능한 약물을 식별하고자 했다.

 

결과적으로

각 종양 세포주에 대한 핵 크기 변화를 수정하는 뚜렷하고 대체로 겹치지 않는 화합물을 발견했다. 

세로토닌 흡수 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, β-아드레날린성 수용체 작용제, Na + /K + ATPase 억제제를 비롯한 여러 부류의 약물들은 특정 세포주 또는 세포주 및 치료 조건 전반에 걸쳐 일관된 핵 크기 표현형을 표시했다.

 

결론적으로 

(a) 핵 크기가 암 치료에서 세포 이동/침윤을 줄이는 중요한 표적이 될수 있다는 개념의 증거와

(b) 개별 암 유형에 특정한 핵 크기 변화를 역전시키는 화합물을 수집했고

 

이러한 화합물은 여전히 ​​1차 암 세포에서 테스트해야 하지만 특정 화합물 종류에 대한 세포주 특이적 핵 크기 및 이동/침투 반응은 암 유형 특이적 핵 크기 정류기가 전이 확산을 줄이는데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

 

 

핵크기정류기 (NSR, Nuclearsize rectifiers)

이 말에 대한 정의는 암세포에서 핵의 크기를 제어하는 약물들을 일컷는 듯.

 

PC3 : 전립선암 세포.  H1299 : 비소세포 폐암 세포.  HCT116 : 결장암 세포.  HepG2 : 간암 세포.

 

NSR 치료는 전이 측면(생존, 이동, 침습)을 감소시킬 것으로 예상된다.

 

 

 

일부 PC3 특이적 NSR(예: sertraline, astemizole, oxyphenbutazone)은 핵 크기에 대한 영향을 최소화하면서 고농도로 적용했을 때 H1299에서 항이동 효과를 나타냈습니다.

 

PC3 특이적 NSR 표적의 단백질 네트워크의 중심은 간세포 암종에서 자주 과발현되는 비수용체 티로신 키나제 ABL2였습니다. 그리고 그의 침묵은 HepG2 세포의 이동과 침입을 상당히 약화시킵니다.

마찬가지로, 유방암 세포에서 ABL2 녹다운은 이동을 감소시킵니다.

 

전립선암 세포에서 ABL2의 녹다운은 침입과 이동에 대조적인 효과를 나타냅니다.

(1) ABL2가 세포주 특이적 신호의 표적이 될 수 있고

(2) ABL2 수준이 최적의 이동 억제를 위해 미세하게 조정되어야 함을 나타냅니다.

 

우리 화면에서 ABL2를 직접 표적으로 하는 유일한 NSR인 에피카테킨은 AMPK/Akt/mTOR 경로를 조절할 수 있습니다.

우리의 가설과 일치하여 관련 화합물 에피카테킨 갈레이트는 아마도 Akt/mTOR를 통해 전립선암 세포의 이동을 상당히 억제합니다.(45)

다른 카테킨은 흑색종 세포의 침습 감소와 관련이 있습니다.(46)

 

미세소관 독극물은 단기적으로는 N/C 비율에 영향을 주었지만 핵 크기는 장기적으로만 영향을 미치며 단기적인 세포 크기 감소와 일치하며 , 미세소관 해중합 시 증가된 세포 압축성 때문일 수 있습니다.

또한 비대칭 핵 분열로 인해 발생할 수 있는 핵 크기 변동성에 강한 영향을 미쳤습니다.

 

디지톡시제닌은 Na + /K + ATPase 활성을 억제하는 두 번째 기능을 통해 비소세포 폐암 세포에 대한 세포독성 효과를 유도합니다.

디지톡시제닌은 또한 전이성 포도막 흑색종에 대한 효과적인 화학요법제이며, 그 파생물인 amantadig는 호르몬 불응성 전립선암 세포를 억제하는데 효과적입니다.

 

Piperlongumine은 해당 작용과 FOXO3A를 억제하고 세놀리틱 및 항균 활성을 갖는 것으로 보고되었지만 이종이식 모델에서 유방암에 대한 효과는 활성 산소종(ROS) 매개 세포자멸사를 통해 기능하는 것으로 생각됩니다.

 

흥미롭게도, 우리의 스크린은 또한 Sodium ionophore monensin과 같은 다른 치료학적으로 유망한 ROS 매개 세포자멸사 유도제 또는 disulfiram과 같은 산화 스트레스 보호 알데히드 탈수소효소 효소 ALDH2를 억제하는 화합물을 확인했습니다.

 

두 화합물 모두 PC3 특이적 NSR이며 암과 건강한 전립선 상피 세포의 성장 및/또는 이동에 차등적으로 영향을 미치는 것으로 개별적으로 나타났습니다.(61,62)

 

파록세틴과 세르트랄린은 우울증 및 강박 장애를 치료하는데 사용되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 계열의 항우울제입니다. 

파록세틴은 시토크롬 P450 복합 효소와 상호 작용합니다.

그리고 성상교세포에서 미토콘드리아에 의해 유도된 세포자멸사를 촉진합니다.

 

아스테미졸 및 기타 양이온성 양친매성 항히스타민제가 현재 항암제로 평가되고 있습니다.

전립선암과 관련하여 아스테미졸은 최근에 증식, 이동, 침습 및 전이를 촉진하는 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)의 억제를 통해 안드로겐 수용체 경로를 하향 조절하는데 사용되었습니다.

 

Parbendazole은 광범위한 구충 활성을 나타내는 benzimidazole 유도체이며 강력한 미세 소관 독이기도 합니다.

Parbendazole은 PC3 세포의 거의 40%에서 세포자멸사를 유도하고 상처 치유 분석에서 거의 75%, 침입 분석에서 50%까지 세포 이동을 억제했습니다.

따라서 이 화합물이 구충제 활성이 있는 약물 그룹에 속하더라도 전립선암 치료제로서 가능성이 있습니다.

 

다른 구충제는 우리 연구에서 핵 크기에 영향을 미쳤을 뿐만 아니라 이러한 효과가 원발성 종양의 세포에서 복제되는 경우 특정 암 유형을 치료하기 위해 용도를 변경할 수 있는 암 치료에 이전에 사용되지 않은 다른 치료 그룹의 화합물에 영향을 미쳤습니다.

 

HCT116 와 H1299 세포에 대해 NSR인 BAA

흥미롭게도 BAA는 기관지 상피 세포의 상피에서 중간엽으로의 전이를 억제하고 폐암 치료에 사용되었습니다.

BAA는 삼중음성 유방암과 신경교종에도 유망한 후보입니다.

 

BAA : 베타 아드레날린 수용체 작용제