AMPK

AMPK

아데노신 5 모노 포스페이트 활성화 단백질 키나제

 

세포는 에너지가 부족할 때 AMPK를 활성화하고, AMPK는 운동 후 또는 칼로리 제한 중에 몸 전체의 조직에서 활성화됩니다. 

이에 대한 응답으로 AMPK는 다른 많은 유전자와 단백질의 활동을 변경하여 연료가 부족할 때에도 세포가 살아 있고 기능을 유지하도록 돕습니다.

 

AMPK가 활성화 될때 건강상의 이로운 점

=체중 감소. 

=포도당 흡수 및 지방산 산화와 같은 에너지 생성 과정을 자극.

=근육내 포도당 수치를 활성화시켜 혈당수치 개선, 저혈당 방지, 인슐린 민감성 개선.

=단백질 및 지질 합성과 같은 에너지 소비 과정을 감소

=염증 감소, 운동 퍼포먼스 향상, 자가포식 지원

=노화 방지, 안티에이징

=호르몬 생성 및 균형 유지

 

AMPK는 좋은가 나쁜가?

AMPK가 세포의 성장과 증식을 억제하고 종양 세포가 경로를 하향 조절하는 선택 압력이 있는 것으로 보이지만 종양 세포가 종종 발생하는 영양 및 에너지 스트레스를 극복하려면 낮은 수준의 AMPK 기능이 필요할 수 있습니다

 

 

AMPK 문답 모음

케르세틴은 용량 의존적 방식으로 AMPK 를 강력하게 활성화했습니다.

 

비구아나이드 약물(메트포르민 및 펜포르민)과 아스피린의 주요 분해 생성물인 살리실레이트에 의해 AMPK는  활성화됩니다 . 

메트포르민은 미토콘드리아 기능을 억제하여 간접적으로 AMPK를 활성화하는 반면 살리실산은 AMPK에 직접 결합합니다.

 

베르베린은 AMPK 활성화를 유의하게 증가시켰고 족세포(podocytes)에서 고혈당 및/또는 AMPK 억제제, 화합물 C 매개 mTOR 활성화 및 세포자멸사를 완화했습니다. 

지질 대사 조절에서 베르베린 활성이 메트포르민보다 우수합니다. 13주차까지 berberine군에서 중성지방과 총콜레스테롤이 감소하였고 metformin군보다 유의하게 낮았다(P<0.05).

 

드문 경우지만 메트포르민은 심각한 부작용인 젖산증을 유발할 수 있습니다 . 

젖산증은 혈액에 유해한 젖산 축적입니다. 저혈압, 빠른 심박수, 심지어 사망까지 이를 수 있습니다. 

구토와 탈수는 메트포르민을 복용하는 사람들의 젖산증 위험을 증가시킵니다.

 

mTORC1 은 ULK1/2 및 VPS34 복합체의 인산화 의존적 억제를 통해 자가포식 유도를 억제 하고 TFEB 인산화를 통해 리소좀 및 자가포식 유전자의 전체적인 발현을 방지 함으로써 자가 포식을 엄격하게 조절 합니다.

 

AMP 활성 단백질 키나아제(AMPK)는 에너지 항상성의 중심 조절자로서 대사 경로를 조정하여 영양소 공급과 에너지 수요의 균형을 유지합니다. 

=따라서 AMPK의 활성제는 이러한 질병에 대한 새로운 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있습니다.

 

 

 

 

 

https://www.cellsignal.com/pathways/ampk-signaling-pathway

AMPK Signaling

AMP 활성 단백질 키나아제(AMPK)는 세포 에너지 항상성의 마스터 조절자로서 핵심적인 역할을 합니다. 

키나아제는 낮은 포도당, 저산소증, 허혈 및 열 쇼크와 같은 세포 ATP 공급을 고갈시키는 스트레스에 반응하여 활성화됩니다. 

 

그것은 촉매 α 소단위와 조절 β 및 γ 소단위로 구성된 이종삼량체 복합체로 존재합니다. 

AMP가 γ 서브유닛에 결합하면 복합체가 알로스테릭하게 활성화되어 주요 업스트림 AMPK 키나제인 LKB1에 의한 α 서브유닛의 활성화 루프에서 Thr172의 인산화를 위한 더 매력적인 기질이 됩니다. 

 

AMPK는 또한 아디포넥틴 및 렙틴을 포함한 대사 호르몬의 자극에 따라 발생하는 세포내 칼슘의 변화에 ​​대한 반응으로 CAMKK2에 의해 Thr172에서 직접 인산화될 수 있습니다.

 

낮은 ATP 수준에 반응하는 세포 에너지 센서로서 AMPK 활성화는 지방산 산화 및 자가포식을 포함하여 세포 ATP 공급을 보충하는 신호 전달 경로를 긍정적으로 조절합니다. 

 

AMPK는 포도당 신생합성, 지질 및 단백질 합성을 포함한 ATP 소비 생합성 과정을 부정적으로 조절합니다. 

AMPK는 이러한 과정에 직접 관여하는 다수의 효소의 직접적인 인산화와 전사 인자, 공동 활성화제 및 공동 억제인자를 인산화함으로써 대사의 전사 제어를 통해 이를 달성합니다.

 

지질 및 포도당 대사의 중심 조절자로서의 역할 때문에 AMPK는 제2형 진성 당뇨병, 비만 및 암의 치료를 위한 잠재적인 치료 표적으로 간주됩니다. 

AMPK는 또한 mTOR 및 시르투인과의 상호작용을 통해 노화의 중요한 조절자로서 다수의 종에 연루되어 있습니다.

 

 

 

https://www.nature.com/articles/nrm.2017.95

• AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)는 거의 모든 미토콘드리아 스트레스 후, 심지어 미토콘드리아 막 전위를 방해하지 않는 스트레스 후에도 빠르게 활성화되는 낮은 세포내 ATP 수준의 고도로 보존된 센서입니다.
• ATP 대 AMP 비율이 변경되면 AMPK가 활성화되고 하류 표적을 인산화하여 대사를 증가된 이화작용 및 감소된 동화작용으로 리디렉션합니다.
• AMPK는 ATG1의 포유류 상동체인 키나제 ULK1의 활성화를 통해 자가포식과 미토파지를 조절합니다.
• AMPK는 미토콘드리아 핵분열 인자를 인산화하고 에너지 스트레스 시 미토콘드리아 핵분열을 촉진합니다.
• 미토콘드리아 분열, 미토파지 및 미토콘드리아 생합성의 전사 조절을 동시에 조절함으로써 AMPK는 미토콘드리아 건강을 유지하기 위한 신호 통합 플랫폼 역할을 합니다.
• AMPK는 또한 자가포식 및 리소좀 유전자의 전사 조절자를 제어합니다.

 

 

https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsob.190099

 

AMP 활성 단백질 키나아제(AMPK)는 세포 에너지 센서 역할을 합니다. 

세포 AMP : ATP 비율의 증가에 의해 켜지면 이화 작용 경로를 켜고 세포 성장과 증식을 차단하여 에너지 항상성을 복원하는 역할을 합니다. 

정식 AMP 의존적 활성화 메커니즘은 업스트림 키나제 LKB1을 필요로 하며, 이는 유전적으로 종양 억제인자로 확인되었습니다. 

AMPK는 또한 세포 내 Ca 2+의 증가에 의해 켜질 수 있습니다.,포도당 기아 및 비표준, AMP 독립적 경로를 통한 DNA 손상. 

마우스 암에서 AMPK의 역할에 대한 유전 연구에 따르면 질병이 발생하기 전에 AMPK가 암을 보호하는 종양 억제 인자로 작용하며, 이 보호는 비구아나이드 펜포르민과 같은 AMPK 활성화제에 의해 더욱 강화됩니다. 

그러나 일단 암이 발생하면 AMPK는 대신 종양 촉진제로 전환되어 대사, 산화 및 유전독성 스트레스로부터 보호함으로써 암세포 생존을 향상시킵니다. 

인간 암의 유전적 변화에 대한 연구는 또한 일부는 자주 증폭되는 반면 다른 일부는 돌연변이되는 서브유닛 동형체를 코딩하는 유전자에 대한 다양한 역할을 제안합니다.

 

 

 

AMPK에 의해 활성화되는 이화작용 과정에 초점을 맞춘 다운스트림 표적의 '휠'과 이들이 조절하는 경로.

 

 

 

 

 

 AMPK에 의해 억제되는 동화 작용 및 기타 과정에 초점을 맞춘 다운스트림 표적 및 이들이 조절하는 경로의 '휠'.

 

 

 

 

AMPK는 종양 억제 인자인가, 종양 촉진 인자인가, 아니면 둘 다인가?

우리의 견해는 AMPK가 상황에 따라 종양 억제인자 또는 종양 촉진제 역할을 할 수 있다는 것입니다. 

 

종양 억제 역할이 지원되는 모든 마우스 연구에서 AMPK 기능은 종양 형성 이전에 녹아웃되었습니다 . 

 

반면에 AMPK가 종양 촉진제 역할을 하는 것으로 보이는 암 마우스 모델에서 AMPK의 녹아웃은 일반적으로 종양 형성이 시작된 것과 동시에 또는 그 후에 발생했다고 주장할 수 있습니다 . 

 

전반적으로 우리는 생체 내에서 종양 형성이 시작되기 전에 AMPK의 손실이 발생하면 mTORC1 경로에 대한 제한이 제거되고 다른 생합성 과정과 세포 주기가 활성화되어 종양 형성을 위해 세포가 준비된 대사 및 증식 상태로 전환될 것이라고 제안합니다. 

이러한 상황에서, AMPK는 종양 억제 역할을 하고, AMPK의 활성화는 T-ALL의 펜포르민 효과 [같은 종양에 대한 추가 보호를 제공 할 수있다 (167)]. 

 

이러한 결과는 AMPK 활성제가 언젠가는 암 발병 위험이 높은 개인에게서 암에 대한 보호를 제공하는 자리를 찾을 수 있음을 시사합니다. 

 

비구아니드를 사용하는 경우, 운반체가 없는 경우에도 메트포르민보다 막 투과성이 높기 때문에 종양 전구 세포에서 AMPK를 활성화할 가능성이 훨씬 더 높은 펜포르민을 사용하는 것도 의미가 있습니다. 

 

생명을 위협하는 유산산증의 위험 때문에 제2형 당뇨병 치료를 위해 펜포르민이 중단되었지만, 이 합병증의 위험은 실제로 상당히 낮았으며(100,000환자-년당 ≈64 사례[ 188 ]) 당뇨병보다는 암의 맥락에서 더 수용 가능할 수 있습니다.

 

 

우리는 또한 일단 암세포가 생체 내에서 성장하기 시작하면 AMPK가 종양 억제자에서 종양 촉진자로 전환 된다고 제안합니다 (예: 스티븐슨의 소설에서 자비로운 지킬 박사가 악의적인 하이드 박사로 변신하는 것처럼!). 

 

이러한 상황에서 AMPK의 역할은 암세포이든 정상 세포이든 상관없이 AMPK가 발현되는 세포를 보호하는 것입니다. 

 

AMPK는 산소나 영양소 부족, 산화 또는 유전독성 스트레스와 같은 스트레스로부터 암세포를 보호함으로써 암세포의 생존을 향상시키고 장기적으로 종양의 성장을 촉진합니다. 

 

그래서 AMPK는 종양 촉진제 역할을 하며 이는 AMPK 억제제가 암 치료에 효과적일 수 있음을 시사합니다.