미토콘드리아 복합체 III 억제제 아토바쿠온

=아토바쿠온은 FDA 승인을 받은 항말라리아 약물

=면역 저하 환자의 기포자충 폐렴(PCP) 및/또는 톡소플라스마증의 치료

=아토바쿠온은 코엔자임 Q10(CoQ10)으로도 알려진 유비퀴논의 하이드록시-1,4-나프토퀴논 유사체

=골수 억제를 일으키지 않는 내약성이 좋은 약물

 

=미토콘드리아 복합체 III의 CoQ10 의존성을 표적으로 하여 강력하고 선택적인 OXPHOS 억제제로 작용

=암줄기유사세포(Cancer Stem-like Cell, CSC)에 대한 항암 활성도 가지고 있음

 

미토콘드리아 복합체 III 억제제 아토바쿠온

 

아토바쿠온은 단독으로 액상 현탁액(상품명 메프론), 프로구아닐과 병용 제품(상품명 말라론)이 있다.

국내에는 말라론이 있군요.

 

Atovaquone은 물에 대한 용해도가 제한적인 매우 친유성 화합물입니다.

아토바쿠온의 생체이용률은 제형과 식단에 따라 달라지며, 고지방 음식 섭취로 흡수율이 높아집니다.

중요하게도, 현재 경구 제형으로 인간의 아토바쿠온의 평균 혈청 농도는 > 50μM입니다.

 

Atovaquone은 극도로 무독성인 OXPHOS 억제제입니다. 

놀랍게도, 아토바쿠온을 정상 용량의 3-42배 과량 투여하여 자살을 시도했지만 부작용이 거의 없었습니다. 

 

Atovaquone [trans-2-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthalene-dione]

 

아토바쿠온은 조효소 Q10의 경쟁적 억제제로 작용하고, 시토크롬 bc1 복합체(복합체 III)에서 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에서 분리된 미토콘드리아의 미토콘드리아 전자 수송 사슬을 특이적으로 억제합니다.

 

이러한 발견과 일치하게, atovaquone은 말라리아 미토콘드리아를 탈분극시켜 미토콘드리아 기능을 상실시키는 것으로 나타났습니다.

 

Atovaquone: CoQ10의 구조와 비교

atovaquone A. 는 CoQ10 B. 와 구조적으로 매우 관련이 있으며 말라리아 기생충에서 Cytochrome bc1(미토콘드리아 복합체 III)의 MT-CYB 소단위를 표적으로 하도록 처음 설계되었습니다.

 

 

암 줄기 세포를 강력하게 표적으로 삼는 '안전한' OXPHOS 억제제, 아토바쿠온

 

Atovaquone 치료는 MCF7 유방암 세포에서 해당 작용을 증가시킵니다

 

Atovaquone 치료는 ROS 수준의 증가와 함께 미토콘드리아 질량과 막 전위를 감소시킵니다.

 

Atovaquone 치료는 정상 인간 섬유아세포의 미토콘드리아 호흡에 영향을 미치지 않습니다

 

Atovaquone 치료는 정상 인간 섬유아세포에서 해당과정을 증가시킵니다

 

Atovaquone 치료는 인간의 정상 섬유아세포에서 염증 유발 또는 스트레스 유발 반응을 유도하지 않습니다.

 

Atovaquone 치료는 MCF7 유래 CSCs를 억제합니다

 

Atovaquone 치료는 정상 인간 섬유아세포의 생존력에 약간의 영향을 미치면서 CSC를 우선적으로 억제합니다

 

Atovaquone 전처리는 CSCs를 우선적으로 억제하며, 벌크 암세포의 생존력에는 미미한 영향을 미칩니다.

 

 

 

 

CSC 근절을 위한 OXPHOS 표적화: atovaquone 용도 변경

CSC의 전파는 종양 재발, 원격 전이 및 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 내성의 분자 및 세포 기반을 뒷받침하는 것으로 생각됩니다. 

여기에서 우리는 미토콘드리아 기능에 중독된 CSC를 근절하기 위해 "안전한" 미토콘드리아 OXPHOS 억제제의 사용을 제안합니다. 

보다 구체적으로, atovaquone(오른쪽에 표시)은 CoQ10(왼쪽에 표시)의 결합과 효과적으로 경쟁하여 미토콘드리아 복합체 III를 억제합니다.

 

 

 

 

아토바쿠온이 유방암 세포에서 미토콘드리아 복합체 III를 표적으로 하는 용도로 사용될 수 있는 가능성을 조사했습니다.

MCF7 세포에 대한 대사 효과를 조사하여 미토콘드리아 기능과 해당 작용을 측정했습니다. 

 

결과는 atovaquone이 낮은 마이크로몰 범위에서 산소 소비와 ATP 생성을 유의하게 억제한다는 것을 보여줍니다. 

또한, atovaquone 치료는 호기성 해당작용(일명 Warburg 효과)을 유의하게 유도했습니다. 

 

이러한 맥락에서 아토바쿠온이 미토콘드리아 질량과 막 잠재력을 모두 감소시키지만 전반적인 ROS 생성을 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 

 

중요하게도, atovaquone은 1μM의 IC-50으로 CSC의 증식을 강력하게 억제했습니다. 

흥미롭게도 이 농도는 환자에서 달성된 평균 혈청 농도보다 60배 이상 현저하게 낮습니다. 

 

아토바쿠온 현탁액을 1일 2회 750mg의 표준 요법으로 음식과 함께 사람에게 투여했을 때, 평균 정상 상태 혈장 농도는 21.0±4.9㎍/mL이었고, 최소 혈장 농도는 16±3.8㎍/mL이었다.

 

실험에서 3.66 μg/mL에 해당하는 10 μM atovaquone으로 맘모스피어 형성을 효과적으로 제거했다는 점

따라서 임상적 치료용 혈장 농도인 atovaquone은 CSC의 확장을 완전히 차단하는 농도보다 5배 더 높습니다.

 

 

흥미롭게도 atovaquone은 말라리아 기생충의 미토콘드리아에 있는 Cytochrome bc1 복합체의 Cytochrome b 성분에 직접 결합하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 

이것은 돌연변이 분석과 MT-CYB라고도 알려진 사이토크롬 b 분자에 결합된 아토바쿠온의 결정 구조를 결정함으로써 추가로 확인되었습니다[ 31 , 32 ]. 

 

그러나 암에서 MT-CYB와 Cytochrome bc1 복합체의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

암에서 MT-CYB의 역할에 대한 유전적 증거는 유방암 및 결장암에 대한 연구에서 비롯됩니다. 

흥미롭게도 그들은 2개의 미토콘드리아 유전자, 즉 MT-ATP6(복합체 V) 및 MT-CYB(복합체 III)가 고위험 유방암 환자에서 가장 많은 수의 변이를 나타냄을 관찰했습니다. 

 

 

시토크롬 bc1 복합체는 시토크롬 b(MT-CYB)와 시토크롬 c1(CYC1)의 두 가지 주요 소단위를 포함합니다. 

암 발병기전에서 CYC1의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

 

그러나 골육종 세포주에서 CYC1의 침묵(shRNA 접근법 사용)은 효과적으로 세포 증식을 억제하고 세포를 세포 사멸에 민감하게 하며 이종이식 모델에서 종양을 형성하는 능력을 억제합니다[ 38 ]. 

그들의 모델 시스템에서 저자들은 또한 CYC1 침묵이 미토콘드리아 복합체 III 활성을 유의하게 감소시키는 것을 보여주었습니다.

 

여러 보고서는 미토콘드리아 복합체 III 소단위의 발현 수준이 인간 유방암에서 변경되었음을 나타냅니다[ 39 , 40 ]. 

예를 들어, 유비퀴놀 시토크롬 c 환원효소(UQCRFS1)는 유방암의 하위 집합에서 증폭되며 더 높은 종양 등급과 관련이 있습니다[ 40 ]. 

 

또한 타목시펜 감수성과 복합 III 사이에 관계가 있는 것으로 보입니다. 

보다 구체적으로, 미토콘드리아 복합체 III의 억제는 MCF7 세포에서 타목시펜의 세포독성을 향상시킨다[ 41 ]. 

이 시너지 효과는 타목시펜이 복합체 III 기능의 억제제로서 미토콘드리아에 직접 작용할 수 있다는 관찰에서 비롯된 것일 수 있습니다[ 42 ].

 

우리의 현재 데이터와 함께 이러한 결과는 아토바쿠온 치료가 암에서 사이토크롬 bc1 복합체(특히 MT-CYB 및 CYC1)를 표적으로 삼아 암 줄기세포의 증식 확장과 종양 성장을 예방하는 효과적인 새로운 전략이 될 수 있음을 시사합니다. 

 

따라서 아토바쿠온의 용도 변경은 미토콘드리아 복합체 III 억제제를 보다 신속하게 임상에 도입하기 위한 보다 효과적인 번역 접근법이 될 수 있습니다.

 

 

참고논문

=www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5085139/