암 치료를 위한 구충제의 약리작용

 

약리학적 표적의 관점에서 본 구충제의 항암 특성에 관한 최근의 요약.

아르테미시닌 유도체(ARTs), 퀴닌 관련 화합물, 니클로사미드, 이버멕틴, 알벤다졸 유도체, 니타족사니드 및 피리메타민을 포함한 구충제들은  페로프토시스 유도, 자가포식 조절, 미토콘드리아 교란, 면역 조절 및 대사 장애를 유도하는 여러 흥미로운 방법을 통해 암 진행을 억제합니다. 

 

 

구충제의 항종양 특성

암세포를 죽이는 메커니즘은 기생충을 죽이는 방법과 유사

 

Ferroptosis : 암 세포 사멸을 유도하는 새로운 접근법. 아르테미시닌

Autophagy : 양날의 검. 암 세포 사멸과 밀접한 관련

미토콘드리아 : 암 세포의 에너지 공장. 기능 장애는 암 세포 사멸에 많은 기여.

호기성 해당과정 : 와버그 효과로 알려진 암 세포의 필수 대사 경로이자 치료 표적.

종양 미세 환경 : 일부 구충제에서 면역 조절 효과에 따른 항 종양특성

기타 여러 신호 경로를 통한 구충제의 항암 잠재력

 

 

 

구충제의 페롭토시스 유도 효과

아르테미시닌 유도체(ART)의 항말라리아 효과는 철과 ROS가 필수적인 역할을 합니다.

흥미롭게도 ART의 항종양 효과는 항기생충 효과와 적어도 어느 정도 유사한 메커니즘을 공유합니다.

 

일반적으로 ferroptosis는 철 의존성 및 반응성 산소종(ROS) 생성 세포 사멸 과정입니다. 

ART는 암세포에서 다중 표적 ferroptosis 유도제로 기능합니다.

 

ART는 세포 내 철 농도가 증가하게 되는데 이는 ROS를 증가시키게 됩니다.

항산화 물질인 글루타티온(GSH)은 ROS로 인한 산화 손상을 감소시켜 ferroptosis로 인한 손상을 줄입니다.

그러나, 아르테수네이트 또는 디히드로 아르테미시닌(DHA_의 투여는 세포내 GSH 수준을 감소시킨다. 

 

일반적인 페롭토시스 경로에서 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4)는 GSH에서 산화된 글루타티온(GS-SG)으로의 전환을 촉진함으로써 억제 인자로 기능합니다. 

DHA가 GPX4 발현을 하향 조절함으로써 페로프토시스를 유도하게 됩니다.

 

그러나 DHA가 GPX4 수준에 미치는 영향의 다른 측면이 있습니다. 

DHA가 신경교종 세포에서 소포체 스트레스를 가한다는 것을 보여주었습니다. 

그 후, HSPA5(열 충격 단백질 패밀리 A(Hsp70) 구성원 5)가 상향 조절되어 GPX4 발현이 더욱 증가합니다. 

이러한 방식으로 세포는 DHA로 인한 ROS 스트레스를 중화하고 페로프토시스에서 탈출했습니다. 

 

당연히 PERK/ATF4/HSPA5 경로의 억제는 DHA의 페롭토시스 유도 효과를 더욱 강화합니다.

ferroptosis 경로의 제동을 추가로 해제하기 위해 Chen 등은 DHA를 강력한 GPX4 억제제 RSL3과 결합했습니다.

이러한 조합은 ferroptosis 절차를 상승적으로 촉진하고 다양한 암세포주에 대한 억제 효과를 강화합니다. 

 

DHA를 ML-120 또는 ML-162와 같은 다른 GPX4 억제제와 결합하여 암세포를 치료하는 것이 의미가 있습니다. 

종합하면, 우리는 ART가 이 절차에서 "가속기"와 "브레이크"를 모두 표적으로 하는 다중 표적 페로프토시스 프로모터라고 요약할 수 있습니다.

 

 

약명	메커니즘	참조
아르테미시닌	IRP(Iron Regulatory Proteins)/IRE(Iron Responsive Element) 시스템과 그 다운스트림 단백질을 표적으로 하여 암세포의 철 지혈에 영향을 줍니다.	[ 21 ]
	IRP/IRE 시스템과 상호작용하지 않고 산화환원 반응을 통해 철과 직접 결합하여 페리틴의 증가를 초래하지 않습니다.	[23,24]
	세포내 GSH 수치를 감소시키고, Fenton 반응과 과산화 축적을 크게 촉진합니다.	[ 27 ]
	ROS를 유도하고 미토콘드리아 손상을 일으켜 미토콘드리아 막 전위를 상실하고 Bcl-2 수준을 감소시켜 궁극적으로 고유 세포 사멸 경로를 초래합니다.	[ 32 ]
	ROS를 유도하고 DNA 손상을 일으켜 DNA 이중 가닥 파손(DSB)을 일으키고 γH2AX를 포함한 DNA 손상 관련 단백질의 상향 조절이 뒤따릅니다. 결과적으로 이러한 DSB 손상은 G2/M기 세포 주기 차단으로 이어집니다.	33,[35–37]
아르테수네이트	트랜스페린 수용체의 발현량을 방해하여 암세포의 페로프토시스 유도	[ 19 ]
디히드로아르테미시닌(DHA)	AMPK/mTOR/p70S6k 경로를 조절하여 페리틴의 자가포식 의존적 분해를 유도합니다.	[24,25]
	신경교종 세포에서 소포체 스트레스를 유도하고 PERK-ATF4-HSPA5-GPX4 축을 통해 GPX4의 발현 수준을 더욱 상향 조절합니다.	[ 29 ]
	교모세포종에서 GPX4 발현 억제를 통해 ferroptosis 유도	[ 30 ]

 

 

ferroptosis와 암 면역 조절 사이의 상관 관계가 과학자들의 관심을 끌고 있습니다.

한편으로 ferroptosis를 겪는 암세포는 면역 세포에 영향을 미치고 국소 면역 반응을 조절하는 AA(아라키돈산) 대사 산물과 같은 신호를 방출할 수 있습니다.

특히 이러한 ferroptosis는 양날의 검과 같은 역할을 하므로 ferroptosis 세포가 분비하는 신호에 따라 면역 억제 또는 면역 촉진이 될 수 있습니다.

 

반면에, 페로프토시스는 약학적 유도하에서 면역 세포(예: 대식세포-1/2)에서도 발생하며 기능 및 항암 특성을 방해합니다.

ART의 연구 분야에서는 ART가 암 면역에 미치는 영향을 중심으로 연구가 진행되고 있다. 

그러나 그들의 면역 조절 효과가 페로프토시스와 관련이 있는지 여부에 초점을 맞춘 이용 가능한 논문은 현재 없습니다. 

미래에는 ART로 유발된 ferroptosis가 종양 미세 환경에 어떻게 영향을 미치는지 연구하는 것이 흥미로울 것입니다.

면역 억제 또는 면역 촉진을 유발할 수 있을까? 

 

 

구충제의 ferroptosis 조절 효과의 메커니즘. 

ferroptosis의 억제 조절("브레이크")은 왼쪽에 표시되고 촉진 조절("가속기")은 오른쪽에 표시됩니다. 

DHA는 PRIM2/SLC7A11 축을 하향 조절하고 GSH 생성을 더욱 억제합니다. 

DHA는 또한 GPX4 발현을 하향 조절하고 ferroptosis의 브레이크를 해제합니다. 

그러나 DHA가 소포체 스트레스(ERS)와 HSPA5 발현을 상향 조절함으로써 GPX4를 상향 조절한다는 증거도 있습니다. 

ART는 TFR의 발현을 상향 조절하여 결과적으로 세포 내 철 수준을 증가시킵니다. 

Fe 2+ 와 관련된 ARTIRP/IRE 시스템과의 조합을 방지하여 페리틴의 발현 수준을 억제하고 세포 내 철 수준을 증가시킵니다. 

DHA는 또한 페리틴의 분해를 촉진할 수 있습니다.

 

 

 

구충제의 자가포식 조절 효과

Autophagy는 암세포에서 양날의 검과 같은 기능을 하며 발견 이후 점점 과학자들의 관심을 끌고 있습니다.

임계 스트레스를 견디기 위해 세포질 성분을 분해하는 고도로 보존적인 과정을 말합니다.

 

종합적으로, 자가포식 과정에는 주로 5단계가 있습니다:

(i) 개시; (ii) 화물 개시; (iii) 자가포식솜 성숙; (iv) autophagosome과 lysosome 사이의 융합,

(v) autolysosome 형성 및 영양소 재활용. 

 

우리는 대부분의 구충제가 유도제 또는 억제제로서 자가포식 과정을 표적으로 삼고 그들의 항암 특성에 기여한다는 흥미로운 현상을 관찰했습니다. 

 

 

구충제의 자가포식 조절 효과

의약품	기구	참조
자가포식 유도제
디히드로아르테미시닌	백혈병 세포에서 LC-II 상향 조절을 특징으로 하는 자가포식 유도	[ 43 ]
	Ser 70에서 Bcl-2의 인산화를 통해 자가포식을 유도하고 Hela 세포에서 mTOR 억제제로도 기능합니다.	[ 32 ]
	Beclin-1의 DAPK1 유도 인산화 촉진을 통한 자가포식 유도	[ 48 ]
아트 다이머 SM1044	세라마이드의 새로운 합성을 촉진하여 CaMKK2-AMPK-ULK1 경로를 촉진합니다.	[ 50 ]
플루벤다졸	LC-II 수준을 상향 조절합니다.  정상적인 미세소관을 파괴하여 리소좀 기능을 방해하고 리소좀 막에서 mTOR의 전위를 유발하여 미세소관의 아세틸화 유도 JNK를 활성화하고 Bcl-2의 인산화를 유발합니다.	[ 56 ]
	JNK/STAT3 경로 차단	[ 57 ]
	Thr113에서 EVA1A와 결합하여 EVA1A 매개 자가포식 유도	[ 58 ]
이버멕틴	ATP 방출 유도	[ 61 ]
	P21 활성화 키나아제 1과 전체 PAK1/Akt/mTOR 경로의 차단을 통해 자가포식을 유도합니다 .	[ 62 ]
자가포식 억제제
클로로퀸	autophagosome bulk의 분해를 손상시키고 autophagosome과 lysosome 융합을 차단합니다.	[ 67 ]
하이드록시클로로퀸, HCQ 이량체 DC611 및 Lys05	PPT1 매개 리소좀 억제를 통한 자가포식 억제	[ 68 ]
메플로퀸	LAMP1/2를 하향 조절하고 RAB5/7을 억제합니다.	[ 72 ]
니타족사나이드	리소좀 산성화 및 자가리소좀 성숙을 차단하여 세포 주기 정지를 유도하고 ING를 상향 조절합니다.	[ 73 ]

 

 

자가포식 유도제로서의 구충제

Wang et al은 ART의 항종양 효과를 자가포식과 연결한 최초의 사람이었습니다. 

2012년에 그들은 DHA가 백혈병 세포에서 미세소관 관련 단백질 경쇄 3-II(LC3-II) 상향 조절을 특징으로 하는 자가포식을 유도한다는 것을 발견했습니다.

자가포식 유도 효과는 유방암, 대장암, 난소암, 백혈병, 신경교종 등 다양한 암에서 검증됐다. 44 

 

과학자들은 Beclin-1/Bcl-2 복합체가 주요 표적 중 하나인 ART 유도 자가포식과 관련된 여러 메커니즘을 밝혀냈습니다. 

autophagy에서 Bcl-2와 Beclin-1의 중요성은 명확하게 입증되었습니다.

Beclin-1은 autophagosomes의 형성과 성숙을 조절하기 때문에 autophagy에서 중심적인 역할을 합니다.

또한, Bcl-2에서 Beclin-1의 해리는 생물학적 활성에 중요합니다.

 

ART는 또한 일부 자가포식 관련 경로를 조절합니다.

Wang et al은 DHA가 Hela 세포에서 mTOR 억제제로 기능하여 자가포식을 유도한다고 보고했습니다.

 

ART에 의해 유도된 자가포식은 다른 약학적 효과와도 상관관계가 있습니다. 

autophagy와 ferroptosis의 관계는 논의할 가치가 있습니다. 

 

종합적으로, DHA에 의해 유도된 자가포식이 페로프토시스 과정에 기여함을 시사합니다.

그러나 autophagy와 무관한 여러 경로가 ferroptosis를 일으키기 때문에 autophagy 과정은 DHA로 인한 ferroptosis에 불필요할 수 있습니다.

 

Autophagy는 또한 ART로 인한 세포 주기 정지와 관련이 있습니다.

이전 연구에서는 DHA/ARS 유도 세포 주기 정지가 자가포식에 의존하고 자가포식의 억제가 이러한 세포 주기 차단을 약화시키는 것으로 밝혀졌습니다.

흥미롭게도 DHA는 자가포식 매개 분해를 통해 텔로미어 쉘터틴 성분 TBP 관련 인자 2(TRF2)를 하향 조절하여 정상적인 세포 주기를 손상시킵니다.

 

apoptosis와 관련하여 autophagy 과정은 ART-induced apoptosis에서 보호 역할을 하는 것으로 보입니다.

Jiang et al은 자가포식 억제가 ARS-유도 세포자멸사를 증가시킨다고 보고했습니다.

유사하게, Ganguli의 연구는 autophagy 억제가 apoptosis를 촉진함으로써 ART와 시너지 효과를 보였다고 제안합니다.

 

ART는 세포 사멸을 유발할 수 있기 때문에 암세포에 대한 스트레스로 나타나는 것으로 생각할 수 있습니다. 

Autophagy는 암세포가 이러한 중요한 상황에서 생존하도록 도와서 세포 보호 효과를 나타낼 수 있습니다. 

종합하면, "양날의 검"으로서 ART에 의해 유도된 자가포식은 주로 암 킬러로 기능합니다. 

 

 

최근 몇 년 동안 벤즈이미다졸 유도체의 자가포식 관련 메커니즘을 이해하는 데 상당한 돌파구가 있었습니다. 

2015년 Zhang et al, Chauhan 등은 실험을 통해 플루벤다졸을 자가포식 유도제로 확인했습니다. 55 , 56 

 

플루벤다졸은 정상 미세소관을 파괴하기 때문에 리소좀 기능을 방해하고 리소좀 막에서 mTOR의 전위를 초래합니다. 

mTOR 경로의 하향 조절은 리소좀 생합성 및 자가포식에서 중요한 전사 인자인 전사 인자 EB(TFEB)의 탈인산화 및 핵 전위로 이어진다. 

더욱이, 미세소관의 플루벤다졸-유도 아세틸화는 JNK를 활성화시키고 Bcl-2의 인산화를 초래한다. 

그 결과 Beclin-1은 Bcl-2와 분리되어 다시 autophagy를 유도한다. 

 

대부분의 연구에서 플루벤다졸/메벤다졸이 암 세포에서 항암 기전으로 자가포식 기능을 생성했다고 제안하지만 논란은 여전히 ​​존재합니다. 

Sung 등은 메벤다졸이 내피 세포의 증식을 억제하여 항혈관신생제로 기능하는 동안 메벤다졸에 의해 유도된 자가포식이 관찰되며 이러한 자가포식을 억제하면 항증식 효과가 향상됨을 입증했습니다. 60

 

 

과학자들은 2015년 이버멕틴에 의해 유발된 항암 효과에서 자가포식의 중요성을 발견했습니다.

이버멕틴이 ATP 방출을 유도하고 유방암 세포에서 자가포식을 추가로 유도한다는 것을 입증했습니다. 61 

나중에 이버멕틴이 자가포식 매개 방식으로 암세포 증식을 억제한다는 것을 밝혔습니다. 62 

 

이러한 ivermectin에 의한 autophagy는 P21-activated kinase 1의 억제 및 전체 PAK1/Akt/mTOR 경로 차단과 관련이 있습니다. 62 

 

유사하게, Liu et al은 신경교종 세포에서 유사한 메커니즘을 입증했습니다. 63 

새롭게 떠오르는 개념인 미토파지는 미토콘드리아의 선택적 자가포식 분해를 의미합니다. 64

Zachari 등은 이버멕틴이 배아 섬유아세포에서 미토파지를 유도한다고 보고했습니다. 65 

 

 

 

자가포식 억제제로서의 구충제

자가포식 유도는 암세포 사멸을 촉진하지만 자가포식을 억제하면 항암 특성에도 기여할 수 있습니다. 

클로로퀸(CQ)과 그 유도체의 자가포식 억제 효과는 오랫동안 과학자들의 관심을 끌었다. 

 

CQ, HCQ 및 Lys05는 주로 autophagosome과 lysosome 융합을 차단하여 autophagy를 표적으로 하는 것으로 알려져 있습니다. 66 

 

Mauthe 등은 CQ가 일반적으로 사용되는 자가포식 억제제인 ​​BafA1과 다르게 자가포식 억제를 유도한다고 밝혔습니다. 67

 

그것은 autophagosome bulk의 분해를 손상시키는 반면 lysosomal acidity는 방해받지 않습니다. 67 

흥미롭게도, Rebecca et al은 CQ 유도체의 다른 autophagy 유도 메커니즘을 보여주었습니다. 

그들은 팔미토일-단백질 티오에스테라제 1(PPT1)을 히드록시클로로퀸(HCQ), DC661 및 Lys05를 포함한 CQ 유도체의 공통 표적으로 확인했습니다. 68 , 69

 

PPT1은 팔미토일화 단백질의 티오에스테르 결합 차단기 역할을 합니다.

종양 증식 성장을 촉진하고 PPT1을 표적으로 하여 종양 진행을 억제합니다.

 

그들의 연구는 PPT1에 대한 억제가 팔미토일화 단백질의 축적으로 이어져 리소좀 이화작용을 방해한다는 것을 보여주었습니다.

고무적으로 그들의 조사는 PPT1 억제가 자가포식 유도제의 약학적 메커니즘과 유사한 mTORC1의 직접적인 억제를 초래한다는 것을 밝혀냈습니다.

 

자가포식의 업스트림이 활성화되는 동안 다운스트림 이벤트(리소좀 기능)는 완전히 차단됩니다.

이러한 방식으로 PPT1 억제제는 자가포식 억제제와 자가포식 유도제의 항암 효과를 수확할 것입니다.

 

이는 어느 정도 자가포식 유도제와 자가포식 억제제를 병용 투여하는 것과 유사하며, PPT1 억제와 자가포식 유도제와 억제제의 병용 투여 간의 최종 항암 효과를 비교하는 것은 흥미로울 것이다. 70

 

또 다른 CQ 유도체인 메플로퀸(MQ)도 식도 편평상피암 세포에서 미토콘드리아 자가포식을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 71

 

Nitazoxanide(NTZ)는 autophagy 억제제에 주목할 가치가 있습니다. 

Wang et al은 NTZ가 자가포식 분해를 억제함으로써 매개되는 교모세포종에서 ING(성장 억제제 1)을 상향 조절함으로써 세포 주기 정지를 유도한다고 밝혔습니다. 73 

추가 탐사는 NTZ가 리소좀 산성화와 자가리소좀 성숙을 차단하여 후기 자가포식 플럭스를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 

 

일반적으로 자가포식 억제 효과는 크게 두 가지 의미를 갖는다. 

첫째, autophagy가 암세포가 과민한 상황을 겪도록 도울 수 있다는 사실에 근거하여 autophagy 억제는 암세포를 감소시킵니다. 74 , 75 

일단 암세포가 autophagy 절차를 완전히 수행하지 못하면 apoptosis가 종종 유발되어 세포 사멸을 일으킵니다. 74 , 75

 

둘째, 자가포식 억제는 다른 항암제 치료 하에서 암세포의 생존 능력을 현저히 감소시켜 약리학적 효과를 향상시킨다. 

 

암 관련 섬유아세포(CAF)에서 상대적으로 높은 수준의 기초 자가포식을 관찰하고 CAF의 자가포식 의존적 분비가 HNSCC의 진행을 촉진한다는 것을 입증했습니다.

CQ로 CAF 자가포식을 표적으로 하는 것은 암세포의 증식, 이동 및 침습을 억제하여 치료 효과를 시사합니다.

흥미롭게도 다른 연구에서 CAF가 자가포식을 유도하여 암세포 줄기를 촉진할 수 있음을 밝혔습니다. 77 

이러한 방식으로 CQ는 CAF 유도 자가포식을 억제함으로써 CAF 유도 줄기세포를 억제할 수 있습니다.

 

 

구충제의 autophagy 조절 효과의 메커니즘. 

자가포식 촉진제는 보라색 상자에 표시되고 자가포식 억제제는 빨간색 상자에 표시됩니다.

mTOR는 autophagic 절차의 시작을 목표로 하는 주요 억제 요소 중 하나입니다.

SM1044, DHA 및 이버멕틴은 mTOR를 억제하고 이어서 자가포식 과정을 활성화합니다.

Flubendazole은 mTOR를 리소좀에서 분리하여 TFEB의 핵 전위를 유도하고 최종적으로 LC3를 상향 조절합니다.

또한 JNK-1 활성화를 통해 Bcl-2를 인산화하고 Class III PI3K 복합체의 일부인 Beclin-1에 대한 억제를 해제할 수 있습니다.

Flubendazole은 또한 EVA1A와 결합하여 EVA1A 매개 자가포식을 추가로 유도합니다.

HCQ, DC661 및 Lys05는 PPT1을 억제하고 팔미토일화된 단백질의 축적을 초래합니다.

리소좀과 mTOR를 동시에 억제합니다.

Nitazoxanide와 CQ/HCQ는 autophagosome과 lysosome 사이의 융합을 억제합니다.

메플로퀸은 RAB5/7 및 LAMP1/2를 표적으로 하여 리소좀 성숙을 억제합니다.

 

 

 

자가포식 조절기의 적용: 향후 방향

Autophagy는 암세포에서 양날의 검과 같은 기능을 합니다. 

한편으로 돌연변이 유발 자가포식 감소는 암세포가 ROS와 비정상 세포소기관을 축적하는데 도움이 되어 종양 형성 동안 악성 형질전환에 기여합니다.

 

반면에, 강화된 자가포식은 암 진행의 후기 단계에서 스트레스 조건(예: 저산소증 또는 약물 치료) 하에서 암세포가 생존하도록 돕습니다.

게다가 autophagy는 일부 측면에서 종양 면역을 향상시키는 반면, 다른 측면에서 면역 반응을 약화시킵니다. 80 

이런 식으로 autophagy 조절기의 적절한 적용은 매우 중요합니다.

 

autophagy 향상과 억제는 모두 암 감소에 이점을 가져올 수 있지만 기본 수준의 autophagy 플럭스는 암세포 생존에 필수적이라는 점을 강조해야 합니다.

이러한 측면에서 autophagy에 대한 완전한 억제는 autophagy가 기능하는 역할에 관계없이 암세포를 죽이는 실용적인 접근 방식일 수 있습니다. 

 

CQ, HCQ 또는 MQ를 GSK690693 또는 Autophinib와 같은 다른 자가포식 억제제와 결합하면 암 억제에 강력한 조합이 될 수 있습니다. 

 

autophagy 유도제와 관련하여 향후 탐색은 암 면역 조절 효과에 더 중점을 두어야 한다고 생각합니다. 

자가포식은 면역 반응에 복잡한 영향을 미치는 것으로 간주되지만 암 면역의 주요 역할을 하는 항원 제시 세포(APC) 및 세포독성 T 림프구(CTL)의 효과를 향상시킵니다. 

 

유사하게, 자가포식은 종양 미세환경에서 많은 사이토카인을 상향조절하지만, 대부분은 면역반응성이다. 80 

이런 식으로 자가포식 유도제와 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포) 요법 또는 기타 입양 세포 면역 요법과 같은 면역 요법의 조합을 시도해 볼 가치가 있습니다.

 

 

 

구충제의 미토콘드리아 교란 효과

미토콘드리아 손상은 구충제의 항암 특성과 관련된 또 다른 주목할 만한 기전입니다.

일반적으로 미토콘드리아를 표적으로 하면 두 가지 결과가 나타날 수 있습니다. 

 

첫째, 미토콘드리아에 대한 직접적인 손상은 내재적 세포자멸사 경로를 유발하여 세포 사멸을 초래합니다. 

둘째, 에너지 공장으로서 미토콘드리아 기능 장애는 정상적인 세포 대사를 크게 방해하여 에너지 부족과 생존력 감소로 이어집니다.

 

약품	메커니즘	참조
클로로퀸	미토콘드리아 손상을 유도하고 미토콘드리아 막 탈분극 및 시토크롬 c 방출을 유발합니다. 시토크롬 c 산화효소 활성을 억제하여 ROS 수준을 증가시킵니다.	[ 83 ]
니클로사미드	미토콘드리아 호흡을 방해하고 미토콘드리아 탈분극을 유도하여 해당 작용을 촉진하고 해당 작용 능력과 예비를 감소시킵니다.	[ 86 ]
	미토콘드리아로의 피루브산 유입을 상향 조절하고 오탄당 인산 경로와 포스포글리세르산 활성 탈수소효소 경로를 낮춥니다.	[ 87 ]
	미토콘드리아 분리를 통해 세포 내 칼슘 흐름을 유발하여 p53 결핍 의존적 방식으로 아라키돈산 대사를 방해합니다.	[ 88 ]
	고유한 미토콘드리아 경로를 통해 세포자멸사 유도	[ 89 ]
이버멕틴	Akt/mTOR 경로 억제를 통해 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스 유도	[ 90 ]
	미토콘드리아 손상을 유도하여 Bax/Bcl-2 비율을 증가시켜 세포질 c 방출 및 카스파제 매개 암세포 사멸을 유도합니다	[ 93 ]
니타족사나이드/RM4819	NTZ와 RM4819는 모두 미토콘드리아 분리 효과를 나타내며 RM4819만 미토콘드리아 복합체 III 억제 효과를 나타냅니다.	[94,95]

 

 

클로로퀸(CQ)가 미토콘드리아 손상을 유도하여 삼중 음성 유방암의 암 줄기 유사 세포의 침습성과 이동 능력을 표적으로 한다.

이러한 미토콘드리아 손상은 미토콘드리아 막의 탈분극과 시토크롬 c의 방출로 이어진다.

CQ는 또한 시토크롬 c에서 산소로 전자를 전달하는 시토크롬 c 산화효소 활성을 억제하여 ROS 수준을 증가시킴.

 

이러한 방식으로 CQ-유도된 ROS는 γ-H2AX 축적의 특징인 DNA 이중 가닥 손상을 초래합니다. 

DNA 손상을 유도하는 것 외에도 CQ는 삼중음성 유방암(TNBC) 암세포의 DNA 복구 능력을 손상시켜 DNA 관련 손상을 더욱 악화시킵니다.

 

자가포식 억제, 미토콘드리아 손상 및 다운스트림 ROS 생성은 모두 암세포 사멸에 기여할 수 있습니다. 

 

ROS 생성과 DNA 이중 가닥 손상이 모두 CQ로 인한 미토콘드리아 손상의 하류 사건인 반면 CQ와 관련된 암세포 사멸은 MMP의 손실에 더 의존한다는 결론을 내릴 수 있습니다. 

 

메플로퀸은 미토콘드리아 손상에 이어 ROS 생성을 유도하는 유사한 메커니즘을 나타냅니다. 

전체적으로, 미토콘드리아 표적 전략이 CQ의 항암 특성에 중요한 역할을 한다는 것을 강력하게 시사합니다.

82 , 83 ,  84

 

 

 

구충제로서 니클로사미드는 주로 산화적 인산화를 억제하고 치료 용량에서 ATP 생성을 감소시키는 미토콘드리아 분리기 역할을 합니다.  그러나 시험관 내 더 높은 용량에서 인간 미토콘드리아 기능을 억제할 수도 있습니다. 

이러한 약리학적 기전을 바탕으로 과학자들은 이를 항암제로 재 지향하는 방안을 생각했습니다. 

 

최근에는 암세포의 미토콘드리아에서 산화적 인산화 억제 효과에 대한 많은 연구가 집중되고 있다. 

미토콘드리아에 대한 이러한 억제는 세포 대사를 방해합니다. 

 

Shangguan et al은 니클로사미드가 시험관 내 및 생체 내에서 난소암 세포를 억제한다는 것을 검증했습니다. 

그들은 니클로사미드가 미토콘드리아 호흡을 방해하고 난소 암종 세포에서 미토콘드리아 탈분극을 유도한다는 것을 보여주었습니다. 

이러한 방식으로 니클로사미드는 해당과정을 촉진하고 해당작용 능력과 저장량을 감소시켜 정상적인 호기성 해당과정을 방해함을 시사합니다. 

 

Alasdair et al은 미토콘드리아 분리가 미토콘드리아로의 피루브산 유입을 상향 조절하고 오탄당 인산 경로와 포스포글리세르산 활성 탈수소효소 경로를 낮춘다는 것을 보여주었습니다.

또한, 생체 외 실험에서 대장암 세포의 증식을 억제하고 간 전이를 억제합니다. 

 

가장 흥미롭게도 Kumar 등은 p53 결손 암에서 니클로사미드의 새로운 항종양 기전을 밝혀냈습니다. 

그들의 연구는 니클로사미드가 미토콘드리아 분리를 통해 세포 내 칼슘 흐름을 유발하여 p53 결핍 의존적 방식으로 아라키돈산 대사를 방해한다는 것을 보여주었습니다. 

더욱이, 그들의 실험은 증가된 아라키돈산 수준이 니클로사미드에 의해 유도된 시토크롬 c 방출 및 세포자멸사에 대한 책임이 있음을 보여주었습니다. 

 

니클로사미드가 시험관 내에서 갑상선암 세포에서 세포자멸사를 유도하고 생체 내에서 종양 성장을 억제합니다.

니클로사미드 처리 세포에서 미토콘드리아 막 전위 변화와 Bax의 활성화 및 Bcl-2 억제를 관찰하여 고유 미토콘드리아 경로가 니클로사미드 유도 세포자멸사를 매개함을 시사했습니다. 

 

종합하면, 니클로사미드가 주요 항암 메커니즘으로 미토콘드리아를 표적으로 한다는 것을 보여줍니다.

85 , 86 ,  87 , 88 , 89 .

 

 

 

과학자들은 2016년까지 암세포의 미토콘드리아에 대한 이버멕틴의 억제 효과를 발견하지 못했습니다.

2016년 Liu 등은 이버멕틴이 교모세포종과 내피 세포 모두에서 증식 억제 및 세포 사멸을 유도하여 항종양 효과 및 항혈관신생 효과를 나타냄을 밝혔습니다.  

 

또한, 그들은 Akt/mTOR 경로의 억제와 상관 관계가 있는 교모세포종 및 내피 세포에서 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스를 유도한다는 것을 보여주었다.

 

이버멕틴 처리된 만성 골수성 백혈병 세포와 그에 상응하는 신세포 암종에서 미토콘드리아 기능 장애 및 산화 스트레스 유도를 포함하여 유사한 표현형을 밝혀냈다. 

 

흥미롭게도 Wang의 연구에서 이버멕틴은 정상 신장 세포를 보존하면서 신장암 세포 억제 효과를 나타내어 향후 임상 치료에서 강력함을 시사합니다.

 

Zhang의 실험에서 그들은 이버멕틴에 의해 유도된 미토콘드리아 손상이 Bax/Bcl-2 비율을 증가시켜 세포질 c 방출과 카스파제 매개 암세포 사멸을 유도한다는 것을 보여주었습니다.

 

전체적으로, 이 연구는 이버멕틴이 미토콘드리아를 표적으로 하고 그 기능 장애를 유도하여 항종양 효과로 이어진다는 것을 보여주었습니다.

90 , 91 , 92 , 

 

 

Nitazoxanide(NTZ)와 그 브로모 유도체 RM4819도 미토콘드리아를 표적으로 삼아 암세포를 억제합니다.  

NTZ가 Bcl-2 계열에 영향을 미치고 시토크롬-c 방출의 특징적인 미토콘드리아 기능 장애를 초래합니다.

 

또 다른 연구에서 NTZ와 RM4819가 모두 미토콘드리아 분리 효과를 나타내지만 RM4819만이 미토콘드리아 복합체 III 억제 효과를 나타낸다고 밝혔습니다.

 

이러한 약제학적 표적 차이로 인해 RM4819는 미토콘드리아 기능을 방해하는 데 NTZ보다 훨씬 더 효과적입니다. 

그들의 실험은 이 2가지 약제가 정상적인 장 상피에 최소한의 영향을 미친다는 것을 추가로 보여주었습니다. 

 

종합하면, 이러한 결과는 NTZ와 RM4819가 강력한 항암제가 될 수 있으며 생체 내 연구가 더 필요할 수 있음을 시사합니다.

94 , 95

 

 

 

구충제의 면역조절 효과

흥미롭게도 여러 구충제는 항암 기전으로 면역 조절 효과를 나타냅니다.

면역 조절 효과에는 일부 특정 면역 세포에 직접적인 영향을 미치고 암 미세 환경 전체를 조절하는 것이 포함됩니다.

면역 조절은 논의할 가치가 있는 이러한 약제의 항종양 효과를 더욱 향상시킬 수 있습니다.

 

약품	메커니즘	참조
아르테미시닌	Treg 세포와 MDSC의 면역 억제 효과를 없애면서 CD4+ IFN-γ+ T 세포와 Granzyme B + 세포독성 T 림프구의 비율을 상향 조절합니다.	[ 96 ]
	T-bet, IFN-γ, TNF-α를 상향 조절하고 TGF-b를 하향 조절하여 면역 매개체의 발현 수준을 조절합니다.
	NK 세포의 세포독성 효과를 강화하고 과립의 엑소사이토시스를 자극합니다.	[ 99 ]
	Vav-1 및 ERK1/2를 포함한 NK 활성화 수용체의 다운스트림 단백질을 조절합니다.
	NK 세포와 종양 세포의 접합을 강화하여 암세포를 NK 세포 유도 세포 용해에 민감하게 합니다.	[ 100 ]
아르테수네이트	γδ T 세포에서 그랜자임 B의 발현을 상향 조절함으로써 γδ T 세포의 세포독성을 향상시킵니다.	[ 97 ]
	HepG2 암세포가 TGF-b 분비를 억제하여 γδ T 세포에 대한 감수성을 회복하도록 돕습니다.	[ 101 ]
클로로퀸	CQ 유도 자가포식 억제는 암세포의 면역원성을 향상시켜 자가포식 억제를 유도하여 DC 성숙 및 T 세포 반응을 향상시킵니다.	[ 102 ]
	암세포를 죽이는 CD8+T 세포를 촉진하고 생체 내에서 면역억제 세포를 하향 조절합니다.	[ 104 ]
	시험관 내 및 생체 내에서 암세포의 TGF-b 생성을 억제합니다.
	FoxP3 양성 Treg 세포를 상향 조절하고 T 세포 독성 세포를 감소시켜 면역 반응을 하향 조절합니다.	[ 105 ]
하이드록시클로로퀸	자가포식과 무관한 방식으로 CML 세포를 Vγ9Vδ2 T 세포 매개 용해에 민감하게 합니다.	[ 103 ]
피리메타민	Treg 세포 및 TH-17 관련 면역 반응을 억제하는 동시에 세포외 유출 촉진을 통해 CD8+ T 세포의 세포독성을 향상시킵니다.	[ 107 ]

 

지난 5년 동안 과학자들은 ART의 면역 조절 효과에 대한 이해를 극적으로 심화시켰습니다. 

이러한 연구의 대부분은 ART가 면역 세포에 미치는 영향에 중점을 둡니다. 

 

NK 세포도 ART의 표적입니다. 

ART가 NK 세포의 세포독성 효과를 강화하고 과립 엑소사이토시스를 자극한다고 밝혔습니다. 

ART가 NK 세포와 종양 세포 간의 접합을 강화함으로써 나타나는 NK 세포 유도 세포용해에 대해 암세포를 민감하게 합니다.

ART가 암세포의 세포자살 유전자를 풍부하게 하여 NK 세포 매개 용해에 더 취약하게 만듭니다.

 

면역 세포에 직접 작용하는 것 외에도 ART는 면역 반응 매개체의 발현 수준(T-bet, IFN-γ 및 TNF-α)도 조절합니다. 

암세포가 면역억제 매개체를 분비하여 T 세포의 세포독성을 억제할 수 있지만, ART와 ARS는 모두 암세포가 TGF-b 분비를 억제하여 γδ T 세포에 대한 감수성을 회복하도록 돕습니다. 

 

이러한 결과는 ART가 암세포에 더 스트레스가 많은 미세 환경을 구성하는데 도움이 될 수 있으며 암 관련 면역 조절에 대한 잠재적인 적용이 미래에 탐구할 가치가 있음을 시사했습니다.

94 , 95,  97 , 101

 

 

 

여러 연구에서 클로로퀸(CQ)의 면역 조절 효과에 초점을 맞췄습니다. 

CQ의 원래 영향인 자가포식 억제는 이러한 면역 조절 효과에 기여할 수 있습니다. 

 

최근 연구에 따르면 CQ 유도 자가포식 억제는 암세포의 면역원성을 향상시켜 수지상 세포(DC) 성숙과 T 세포 반응을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

그들의 실험은 5-FU와 CQ를 결합하면 암배아 항원(CEA) 계열 단백질 발현을 유의하게 유도하여 면역원성을 높이고 DC 성숙을 촉진한다는 것을 보여주었습니다. 

 

이러한 면역원성의 향상이 CQ에 의한 자가포식 차단과 직접적인 상관관계가 있다는 증거는 어느 정도 부족하지만, 그들의 연구는 여전히 고무적이며 추가 조사는 이러한 CQ에 의한 면역원성 향상이 어떻게 매개되는지에 대한 정확한 메커니즘에 더 초점을 맞춰야 합니다.

 

CQ의 면역 조절 효과는 또한 자가포식 억제와 무관할 수 있습니다.

또 다른 연구에서 CQ가 암세포를 죽이는 CD8+T 세포를 촉진하고 생체 내 유방암에서 종양 관련 대식세포, 골수 유래 억제 세포 및 Treg를 포함한 면역억제 세포를 하향 조절한다는 것을 보여주었습니다.

특히, in vitro 및 in vivo에서 암세포의 TGF-b 생성을 억제하여 암 미세환경 조절제 역할을 함을 시사합니다.

 

대부분의 연구에서 CQ가 종양 관련 면역 반응을 향상시키는 것으로 밝혀진 반면 CQ가 면역 억제제일 수 있음을 시사하는 연구가 있다. 

연구에 따르면 CQ는 시험관 내 및 누드 마우스에서 커큐민(CUR)을 향상시키는 반면 면역이 있는 마우스에서는 커큐민의 항종양 효과를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 

 

추가 조사는 CQ가 FoxP3 양성 Treg 세포를 상향 조절하고 T 세포독성 세포를 감소시켜 면역 반응을 하향 조절함을 시사합니다. 

또한, CQ+CUR 그룹에서 HIF-1a의 더 높은 발현 수준이 관찰됩니다. 

 

저자들은 CQ의 면역억제 효과가 DAMP(손상 관련 분자 패턴) 유도 효과 또는 더 높은 HIF-1a로 인해 방출되는 면역 억제 사이토카인과 관련이 있다고 가정했습니다. 

 

현재 이용 가능한 결과는 CQ/HCQ가 암 미세 환경에서 면역 강화제 또는 억제제로서 기능하는지 여부를 결론 짓기에는 여전히 불충분합니다.

102, 103 , 104,  105, 

 

 

2011년 Takakura et al은 처음으로 다낭성 신장 질환 모델에서 피리메타민(Pyr)이 STAT3 억제제로 기능한다는 것을 입증했습니다. 

그러나 이러한 STAT3 억제 효과는 2018년까지 암 분야에서 연구되지 않았습니다.

 

올해 Khan et al은 유방암에서 Pyr의 STAT3 억제 효과를 검증했습니다. 

STAT3에 대한 이러한 억제는 시험관 내에서 유방암 세포의 증식 및 침윤을 억제합니다.

흥미롭게도 Pyr은 STAT3를 억제하여 면역 조절 효과도 나타냅니다. 

 

그들의 실험은 Pyr의 투여가 Treg 세포뿐만 아니라 TH-17 관련 면역 반응을 억제하는 동시에 세포외 유출 촉진을 통해 CD8+ T 세포의 세포독성을 향상시킨다는 것을 입증했습니다.

 

STAT3가 다양한 유형의 암에서 발암에 중요한 역할을 한다는 것이 완전히 입증되었습니다. 

향후 연구에서는 특히 STAT3가 면역 조절에 중요한 역할을 하는 다른 암에서 Pyr의 STAT3 억제 효과를 조사해야 합니다.

106, 107

 

 

구충제의 대사 교란 효과

암세포 대사는 Warburg 효과로 알려진 호기성 해당작용을 특징으로 합니다. 

해당과정을 방해하면 암세포의 정상적인 대사를 크게 방해할 수 있습니다. 

지난 몇 년 동안 구충제의 해당작용 교란 효과를 이해하는데 진전이 있었습니다.

 

Artemisinins는 해당 작용 억제제로 작용합니다. 

 

2015년 Mi et al은 DHA가 비소세포폐암(NSCLC)에서 ATP 및 젖산 수치 감소와 함께 해당 대사 수준을 하향 조절한다고 밝혔습니다. 108 

추가 조사는 이것이 mTOR 경로를 억제하고 GLUT1의 발현 수준을 하향 조절하여 포도당 흡수를 감소시키고 해당 대사를 감소시킨다는 것을 시사합니다.  

 

유사하게, 식도암에서 Li et al은 DHA가 pyruvate kinase M2의 발현 수준을 억제함으로써 해당과정을 억제한다는 것을 관찰했습니다. 109 

전립선암 세포주 LNCaP에서 DHA는 포도당 흡수, ATP 수준 및 젖산 수준을 감소시킵니다. 110

 

또한, 그들은 DHA가 PI3K/Akt/mTOR 경로를 조절함으로써 해당과정의 상류 조절자인 HIF-1a의 발현을 억제한다는 것을 보여주었다. 110 

유사하게, 과학자들은 B 세포 림프종에서 ARS의 해당 작용 억제 효과도 관찰했습니다. 111 

 

 

Benzimidazole 유도체도 해당작용을 방해하는 효과를 나타냅니다. 

Zhou 등은 알벤다졸이 NSCLC 세포에서 HIF-1a의 발현을 억제한다고 보고했습니다. 112 

HIF-1a에 대한 이러한 억제는 해당과정 억제를 초래합니다. 

 

저산소 상태에서 알벤다졸은 젖산을 감소시키면서 HK, PK 및 LDH를 포함한 해당 효소를 억제합니다. 112 

전체적으로, 이 실험은 albendazole이 HIF-1a의 발현 수준을 억제함으로써 저산소증으로 인한 해당과정을 방해할 수 있음을 시사합니다. 

 

또 다른 벤즈이미다졸 유도체인 펜벤다졸도 해당 대사를 방해합니다. 

그것은 포도당 흡수와 hexokinase 2의 활성을 억제하여 해당 작용을 상당히 약화시킵니다. 

인-실리코 분석은 펜벤다졸이 글루코스 또는 G6P의 구조를 모방함으로써 헥소키나제 II를 방해하여 효소의 활성 부위에 결합하고 정상 기능을 방해하는 것으로 나타났습니다. 113

 

 

해당과정의 교란은 저산소 상태에서 암세포의 생존 능력을 심각하게 방해합니다. 

특히, 방사선 요법이나 TACE(경도 동맥 화학 색전술)는 모두 종양에 대한 강력한 치료법이지만 저산소증에 내성이 있는 암세포에는 충분히 효과적이지 않습니다. 

이러한 방식으로 이러한 약제와 방사선 요법 또는 TACE의 병용을 고려해야 합니다. 

114 , 115

 

 

피리메타민(Pyr)은 말라리아 퇴치에서 변형체 디하이드로폴레이트 환원효소(pDHFR) 억제제로 작용합니다. 116 

디히드로폴레이트에서 테트라히드로폴레이트로의 전환을 억제하여 핵산 합성 기능 장애를 일으킵니다. 

 

흥미롭게도 최근 연구에서는 pDHFR이 인간 디히드로폴레이트 환원효소(hDHFR)와 유사한 구조를 갖고 있으며, 피리메타민이 hDHFR에 직접 결합하여 종양 세포 증식 및 전이를 억제함으로써 hDHFR에 대한 억제 효과를 발휘한다는 것이 최근 연구에서 밝혀졌습니다. 117

 

또한 연구자들은 또 다른 hDHFR 억제제인 ​​메토트렉세이트와 비교하여 Pyr이 암세포의 상피-중간엽 전이, 전이 및 침습성을 추가로 억제한다는 것을 입증했습니다.

또한 티미딘 포스포릴라아제가 Pyr의 또 다른 표적임을 밝혀 이러한 암세포 억제 효과의 차이를 설명할 수 있다.

 

DNA 합성 및 대사를 방해할 수 있으므로 방사선 요법과의 병용을 고려하는 것이 합리적입니다.

시험관 내 실험에서 화학방사선 요법 전에 교모세포종 세포에 Pyr을 투여하면 항암 효과가 향상될 것이라고 제안했습니다. 118 

 

 

 

 

아르테미시닌

암 치료에 ART를 적용한 진행 중이거나 완료된 임상 시험을 요약했습니다. ( 표 S1 )

완료된 두 건의 I상 시험이 결과를 발표했습니다. 

 

약물 내약성을 고려하면 21일 주기의 1일과 8일에 18mg/kg을 투여하거나 경구로 200mg/일을 투여하는 것이 모두 허용 가능한 용량 요법입니다. 119 , 120 

 

관찰된 주요 DL-AE(용량 제한적 부작용)는 빈혈이며, 이는 말라리아 ARS 요법에서도 흔히 볼 수 있으며 수용 가능하고 내약성이 좋습니다. 

 

그러나 이전의 동물 연구에서 ARS의 잠재적인 이독성에 대한 우려가 제기되면서 간헐적 현기증, 진행중인 이명 또는 무증상 청력 손실이 여러 환자에서 관찰되었습니다. 119–121

 

약동학 분석은 활성 대사 산물 DHA가 훨씬 더 오래 존재하지만(T1/2=0.5-3.5시간) ARS의 농도가 처음 20분(T1/2=7-8분)에 급격히 감소함을 시사했습니다.

이는 향후 시험관 내 조사가 ARS 대신 DHA에 더 집중해야 함을 시사합니다.

게다가, DHA로의 변환을 늦출 수 있는 ARS의 화학 구조를 수정하는 것을 고려하는 것도 또 다른 방법이 될 것입니다.

 

이러한 약동학 데이터는 향후 생체 내 또는 시험관 내 연구가 저용량에서 DHA의 항암 효과에 초점을 맞추어야 하며 우리는 이를 병용 요법 약물로 고려하는 것이 더 낫다고 제안했습니다. 

 

현재 완료된 2상/3상 임상시험은 없으며 진행 중인 임상시험은 대장암에 초점을 맞추고 있습니다. 

이전의 in vitro 및 in vivo 실험에서는 ARS가 두경부암, 유방암, 림프종 등 다양한 암에 항암효과가 있음을 시사하였다. 27 , 111 , 122 

 

 

벤즈이미다졸 유도체

2010년 임상시험에서 알벤다졸의 최대 허용 용량을 조사했으며 최대 2400mg/d가 허용되는 것으로 나타났습니다. 123 

또한 약동학 분석에서 ABZ는 ABZ의 주요 활성 대사산물인 albendazole sulfoxide(ABZ-SO)로 빠르게 대사되는 것으로 나타났습니다. 

ABZ-SO의 평균 최대 혈장 농도는 2.7 ± 2.1(0.80–4.7) μg/mL에 도달하며, 이는 세포 실험에서 IC50 값에 비해 훨씬 높습니다. 124 , 125

 

현재 암 치료에 ABZ를 적용하는 진행 중이거나 완료된 임상 시험은 없습니다.

ABZ의 in vitro 및 in vivo 실험에서 유망한 항종양 효과를 바탕으로 암 치료에 ABZ를 적용한 더 많은 임상 시험이 필요합니다.

또한, ABZ의 약동학적 특성은 ABZ가 혈장에 짧은 시간 동안만 남아 있고 ABZ-SO가 주요 활성 대사산물이기 때문에 향후 시험관 내 연구에서 ABZ-SO의 항종양 특성에 더 초점을 맞춰야 함을 시사합니다.

 

MBZ와 관련하여 Guerini 등은 MBZ의 약동학적 특성을 자세히 요약했습니다. 126 

허용 용량에서 MBZ의 최대 혈장 농도는 시험관 내 실험에서 IC50 값보다 높습니다. 

암 치료에 메벤다졸을 적용하는 여러 임상 시험이 있습니다( 표 S2). 

 

 

이버멕틴

현재 암 치료에 이버멕틴을 적용한 임상 시험이 없습니다. 

최근에 발표된 여러 리뷰에서는 이버멕틴의 항종양 약동학 특성에 초점을 맞췄습니다. 127 , 128 

약력학적 평가에 따르면 인간에서 가장 접근 가능한 이버멕틴의 혈장 농도는 동물 실험의 평균 유효 농도보다 높습니다. 

또한, 다른 질병을 치료하기 위해 이버멕틴을 사용하는 최근의 여러 임상 시험에서 그 부작용과 독성이 상대적으로 수용 가능하다는 것이 다시 확인되었습니다. 129 , 130 

이전 저자의 결론과 일관되게 이버멕틴을 사용하여 암을 치료하는 더 많은 임상 시험을 수행할 것을 강력히 제안합니다.

 

 

클로로퀸 유도체

클로로퀸 유도체의 경우 다른 구충제에 비해 임상시험이 많다( 표 S3, S4 ). 

뇌종양에서 CQ의 항암 잠재력은 과학자들의 관심을 끌고 있습니다.

( NCT02496741 , NCT01894633 , NCT01727531 , NCT02378532 , NCT02432417 , NCT00224978 ). 

 

이러한 모든 실험에서 데이터가 공개되지 않은 것은 유감입니다. 

2006년에 발표된 임상 시험(n=30)에 따르면 화학요법에 추가 CQ가 다형성 교모세포종(GBM) 환자의 중기 생존을 향상시킬 수 있다고 제안했습니다. 131 

 

또 다른 완료된 임상 시험 ( NCT02378532) 2015년에 시작된 GBM 환자에서 클로로퀸과 화학방사선 요법을 결합합니다. 안타깝게도 게시된 결과가 없습니다. 

 

진행 중인 임상 시험( NCT02432417 )은 GBM 환자에서 CQ와 테모졸로마이드 및 방사선 요법을 결합합니다. 132 

 

이전 연구에서는 EGFRVIII의 상향 조절이 GBM 암세포에서 자가포식을 유도함으로써 암세포가 스트레스 조건에서 생존하는 데 도움이 될 것이라고 제안했습니다. 132 

 

앞으로 CQ 유도 자가포식 억제가 GBM 환자, 특히 EGFRVIII 양성 아형 환자의 전체 생존율을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사해야 합니다. 이 임상 시험의 결과는 기다릴 가치가 있습니다.

 

 

니클로사미드

사용 가능한 임상 시험은 표 S5에 요약되어 있습니다. 

미토콘드리아 분리기로서 심장이나 근육 세포와 같은 다른 세포에 해를 끼치는 자연적인 능력이 있습니다. 

이러한 세포 독성 효과가 암 치료에 대한 임상 적용을 제한할지 여부가 과학자들의 관심을 끌고 있습니다. 

 

최근 연구에서는 이 문제에 초점을 맞춰 심장 세포가 니클로사미드를 포함한 미토콘드리아 언커플러에 어떻게 반응하는지 조사했습니다. 133 

Gao et al은 고수준 니클로사미드가 심장독성을 나타내지만 더 낮은 농도에서 STAT3 경로를 활성화하여 심장 보호 효과를 발휘함을 입증했습니다(소위 "경도 미토콘드리아 분리"). 133

 

이전의 전임상 실험에 따르면 임상적으로 의미하는 최소 용량은 약 163.5ng/mL(엔잘루타마이드와 병용)이며, 이는 약 0.5μM에 해당합니다. 

이러한 농도에서 니클로사미드는 약 5%의 심장 세포 사멸과 20%의 막 전위(MMP) 손실을 유도하여 정상적인 심장 기능을 방해할 수 있습니다. 

 

심장 세포 보호 또는 암세포로의 표적 전달이 탈출구가 될 수 있습니다. 

어떤 접근 방식을 선택하든, 심장 독성 모니터링은 임상 시험에 포함되어야 합니다. 

 

현재 니클로사미드가 근육 세포에 영향을 미치는지 여부에 초점을 맞춘 연구는 없으며 이 문제에 대한 조사가 필요할 것입니다. 

니클로사미드의 임상 적용에 대한 또 다른 장벽은 생체 내에서 목표 농도를 달성할 수 있는지 여부입니다.134 

과학자는 전달 시스템을 개선할 생각을 했고 몇 가지 나노 기반 제제가 발명되어 생체 이용률을 향상시킬 수 있습니다. 135 

미래에 과학자들은 임상 시험에서 이러한 약제를 탐색할 수 있습니다.

 

 

피리메타민

www.clinicaltrials.gov 에서 진행 중인 임상 시험은 단 2건 입니다. ( 표 S6 ). 

 

시험 중 하나에서 연구원들은 결과 중 일부를 발표했습니다. 136

그들의 조사에 따르면 최대 용량 코호트(50mg/d)에서 Pyr의 혈장 농도가 6.17μM에 도달했으며 최대 STAT3 억제를 위한 목표 농도(10μM)에 도달하지 못했습니다. 

그러나 그러한 용량에서 관찰된 용량 관련 독성은 없으므로 더 높은 용량이 허용될 수 있음을 시사합니다.

 

연구자들은 치료 받은 일부 환자의 CLL 세포에서 STAT3 억제를 관찰했습니다.

흥미롭게도, 그들의 연구는 CLL 세포를 시험관 내에서 처리함으로써 CLL 세포가 생체 내에서 Pyr에 반응할지 여부를 예측하고 치료 후 STAT3 발현 변화를 평가하는 것이 가능할 수 있음을 시사했습니다.

 

더욱이, 치료의 진행 단계에서 STAT3 발현의 반동. 이러한 방식으로 향후 탐색에서 Pyr을 다른 STAT3 억제제와 결합하는 것을 고려할 가치가 있습니다.

 

 

니타족사나이드

현재 암 치료에 nitazoxanide (NTZ)를 적용한 임상 시험은 단 1건( NCT02366884 )이며 결과는 아직 나오지 않았다 . 

또한 nitazoxanide의 상세한 항암 기전을 평가하기 위한 in vitro 및 in vivo 실험이 충분하지 않습니다. 

 

이전 연구에 따르면 니타족사나이드는 교모세포종(IC 50: 약 400μM)보다 결장직장암 세포(HCT116 세포주의 경우: IC50=11.2μM)에 더 민감하게 작용합니다.  73 , 94 

 

보고된 임상 시험에 따르면 1g/d 투여량에서 NTZ의 최대 혈장 농도는 10.2μg/mL(33.2μM에 해당)입니다. 136 

또한, 이전 연구에서는 최대 4g/d NTZ까지 인간에게 허용된다고 제안했습니다. 

 

 

참고

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8235938/