페노피브레이트의 항암 특성. 리피딜 슈프라

Fenofibrate의 항암 특성 : 용도 변경

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5950581/

 

fenofibrate는 고밀도 지단백질 수준을 높이면서 혈청 콜레스테롤 및 트리글리 세라이드 수준을 낮추는데 중요한 역할을 하는 피브레이트 계열의 약물

세포 사멸, 세포주기 정지, 침입 및 이동과 관련된 다양한 경로를 통해 항암 효과를 나타낼 수 있다.

 

fenofibrate가 유방암, 간, 신경아 교종, 전립선, 췌장 및 폐암 세포주와 같은 여러 인간 암 세포주에서 항 종양 효과를 발휘했다.

이들 연구 중 일부는 이종 이식 마우스 모델에서 fenofibrate 항암의 가능성과 효능을 추가로 확인했습니다.

 

 

fenofibrate의 약리학

Fenofibrate는 2-4 [(4-chlorobenzoyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 1-methylethyl ester입니다.

경구 투여 후 간과 장벽의 에스테라제에 의해 활성 대사 산물인 페노 피브르산으로 빠르게 가수 분해됩니다 . 

 

페노피브레이트의 지질 강하 효과는 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors)의 3가지 동형 중 하나인 PPARα 3-5의 활성화에 의해 매개됩니다.

PPAR은 기능 도메인에 DNA 결합 도메인 (DBD)과 리간드 결합 도메인 (LBD)이 포함된 핵 호르몬 수용체 수퍼 패밀리에 속합니다.

 

각각의 리간드에 결합하는 과정에서 PPARα는 레티노이드 X 수용체 (RXR), 또 다른 핵 수용체와 이종이량체를 형성하고 DBD를 통해 표적 유전자의 프로모터에 위치한 퍼옥시좀 증식 반응 요소 (PPRE)와 상호 작용합니다. 

이것은 지질 대사 조절 유전자의 것을 포함하여 표적 유전자 전사의 활성화로 이어집니다 .

 

Fenofibrate는 β-산화를 촉진하여 유리 지방산의 가용성을 줄임으로써 중성 지방 (TG) 합성을 억제할 수 있습니다.

Fenofibrate는 아세틸-CoA 카르복실라제 및 지방산 합성 효소의 활성을 감소시킬 수 있으므로 새로운 지방산 합성을 억

제합니다 . 

 

더욱이 fenofibrate는 아포지 단백질 (Apo) AV 및 지단백질 리파아제의 활성화와 지단백질 리파아제 억제제 ApoCIII의 감소된 생산을 통해 혈장 및 지방 분해에서 죽종 (atherogenic) TG가 풍부한 지단백질을 제거할 가능성을 높였습니다.

 

Fenofibrate는 또한 고밀도 지단백질 (HDL), ApoAI 및 ApoAII의 합성을 자극하고 초 저밀도 지단백질 (VLDL) 및 ApoB의 생성을 감소시키면서 아데노신 삼인산 결합 카세트 트랜스포터 A1 및 스캐빈저의 발현을 향상시킵니다.

수용체-B1, 대식세포에서 HDL 매개 콜레스테롤 유출로 이어짐.

 

 

fenofibrate의 지질 메커니즘

Fenifibrate는 PPARα를 활성화하고 RXR과 이종이량체를 형성한 다음 PPRE와 상호 작용하여 지질 대사 조절 유전자의 표적 유전자 전사를 활성화합니다.

PPARα : 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 α; RXR : 레티노이드 X 수용체; PPRE : 퍼옥시좀 증식 반응 요소; Apo : 아포지 단백질; HDL : 고밀도 지단백질; VLDL : 초 저밀도 지단백질; TG : 트리글리 세라이드.

 

 

생체 내 증거

fenofibrate의 항암 잠재력에 대한 인간 체외 연구외에도 동물 모델에 대한 몇 가지 조사를 검토했습니다.

 

표 2. 생체 내 연구에 대한 일반 정보

 

암	동물 모델	치료	결과	참고
유방암	MDA-MB-231 세포를 6 주령 암컷 BALB /c 누드 마우스에 이식하여 종양 보유 마우스 모델을 확립했습니다.	이식 7일 후, 21일 동안 위내 투여를 통해 매일 200mg /kg의 fenofibrate를 투여했습니다.	Fenofibrate는 종양 크기, 무게 및 종양 무게 / 체중의 비율을 감소시켜 종양 성장을 억제했습니다.	20
구강암	암은 200μg /ml 4-NQO 및 500μg /ml 아레​​콜린 하이드로 브로마이드가 함유 된 식수를 사용하여 8주 동안 6주령 수컷 C57BL / 6JNarl 마우스에서 유발되었습니다.	마우스는 저용량 0.1 %식이 / 마우스 /일 (약 200mg /kg 체중 /일) 또는 고용량 0.3 %식이 /마우스 /일 (약 500mg /kg 체중 /일) 4-NQO 투여 후 다음 12주 또는 20주 동안.	고용량의 fenofibrate는 20 주 동안 계속 투여 한 후 종양 발생을 억제하고 혀 병변의 다양성을 감소시켰습니다. 그러나 저용량의 fenofibrate는 항 종양 활성이 부족했습니다. 또한, 고용량의 fenofibrate는 편평 세포 암종 (SCC)에서 COX2의 EGFR 발현과 면역 반응성을 감소시켰습니다.	21
		종양 형성에 대한 페노피브레이트의 예방 잠재력을 조사하기 위해 2개의 마우스 그룹을 2주 동안 페노피브레이트로 전처리 하였다. 또한, 종양 진행에 대한 fenofibrate의 치료 효능을 평가하기 위해 9, 13, 17, 21 또는 25주부터 28주까지 fenofibrate를 투여했습니다.	Fenofibrate는 특히 종양의 초기 단계에서 종양 형성에 대한 예방 효과가 있었고 종양 진행을 예방했습니다. 기본 메커니즘에는 TSC1 / 2 의존적이고 독립적 인 신호 전달 경로에 의해 매개되는 AMPK 활성화 및 Akt 비활성화를 통한 mTOR 활성 억제가 포함될 수 있습니다.	63
흑색종	B16-F10 세포를 가진 종양 보유 마우스를 SCID 마우스에서 만들었습니다.	종양이 100mm 3에 도달하면 , 200mg / kg의 페노피브레이트를 매일 20 일 동안 위관 영양법으로 투여했습니다.	Fenofibrate는 B16-F10 종양 성장을 61 % 억제했습니다.	19
루이스 폐암	LLC 세포를 갖는 종양 보유 마우스를 SCID 마우스에서 제조 하였다.	종양이 100mm3에 도달하면 200mg /kg의 페노피브레이트를 매일 20 일 동안 위관 영양법으로 투여했습니다.	Fenofibrate는 LLC 종양 성장을 58 % 억제했습니다.	19
교모세포종	U87 세포를 가진 종양 보유 마우스를 SCID 마우스에서 만들었습니다.	종양이 100mm3에 도달하면, 200 mg /kg의 페노피브레이트를 24일 동안 위관 영양법으로 매일 투여했습니다.	Fenofibrate는 U87 종양 성장을 72 % 억제했습니다.	19
섬유 육종	SCID 마우스에서 HT1080 세포를 갖는 종양 보유 마우스를 만들었다.	종양이 100 mm3에 도달하면, 200 mg / kg의 페노피브레이트를 28 일 동안 위관 영양법으로 매일 투여했습니다.	Fenofibrate는 HT1080 종양 성장을 66 % 억제했습니다.	19

 

 

유방암

Fenofibrate는 세포 사멸과 세포주기 정지를 유도하여 유방암 MDA-MB-231 세포주의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

Fenofibrate는 Bad의 발현을 증가시켰지만 Bcl-xL 및 Survivin의 발현을 감소시키고 caspase-3을 활성화 시켰습니다.

 

Fenofibrate는 또한 p21, p27 / Kip1의 상향 조절 및 cyclin D1 및 Cdk4의 하향 조절에 의해 G0 / G1 단계에서 세포주기 정지를 유도했습니다.

이러한 효과는 GW6471 (PPARα 특이적 억제제)에 의해 폐지되지 않았으며, 이는 fenofibrate에 의한 유방암 세포 사멸의 유도가 PPARα와 무관함을 시사합니다.

 

MCF-7 유방 선암 세포에서 fenofibrate는 세마포린 6B 단백질의 발현을 억제했습니다.

세마포린은 고도로 보존된 막 관통 및 분비 단백질의 계열로, 초기에는 축삭 유도 및 신경계의 발달 요소로 확인되었습니다 .

최근 연구에 따르면 세마포린 계열은 종양 침습 및 전이를 포함한 다양한 기능을 가진 8가지 부류의 구성원을 포함합니다.

예를 들어, 클래스 6 세마포린 B (혈장 6B)는 종양 진행 능력을 증가시킬 수 있습니다.

따라서 fenofibrate는 유방암 세포 사멸을 유도할 뿐만 아니라 그 진행과 전이를 억제할 수 있습니다.

 

 

구강암

8주 동안 4-니트로 퀴놀린 1-옥사이드 (4-NQO) /아레콜린 투여로 유도된 구강암 마우스 모델을 확립한 후 12주 또는 20주 동안 fenofibrate (0.1 % 또는 0.3 %)로 치료했습니다.

과학자들은 0.3 % fenofibrate를 사용한 치료가 20주 동안 투여를 계속한 후 종양 발생과 종양 형성을 억제한다는 것을 발견했습니다.

또한 28주 시점에서 혀 병변의 다양성이 감소했습니다.

 

그러나 이 연구에서 0.1 % fenofibrate의 적용은 항 종양 활성을 나타내지 않았습니다.

또한, 저자는 fenofibrate 마우스로 전처리한 마우스에서 혀 병변의 발생률이 4-NQO /arecoline-only 마우스보다 현저히 낮다는 것을 발견했습니다.

 

그리고 혀 병변의 발생률은 종양 발달의 초기 단계 (9 주)에 fenofibrate로 마우스를 처리한 후 유의하게 낮았습니다.

표피 성장 인자 수용체 (EGFR)가 인간 및 마우스 구강 종양 모두에서 가장 빈번하게 증폭되고 고도로 발현 되는 유전자 인 것으로 밝혀졌다는 점을 고려할 때 , EGFR은 cyclooxygenase-2 (COX-2)의 상승된 수준에 기여했으며, 그들은 fenofibrate 처리 후 EGFR 및 COX2의 발현 수준을 조사했습니다.

 

그들은 0.3 % fenofibrate의 투여가 과형성 및 이형성 병변에서 EGFR 발현 수준을 증가시켰지만 편평 세포 암종 (SCC)에서 EGFR 발현을 감소시켰다는 것을 발견했습니다.

한편, COX-2의 면역 반응성은 이형성 병변에서 증가되었지만 SCC 병변 감소 하였다.

 

또한 AMPK 활성화를 통한 mTOR 활성 억제 및 TSC1 / 2 의존적 신호 전달 또는 TSC1 / 2 독립 경로에 의해 매개되는 랩터의 직접 억제를 통한 Akt 비활성화를 포함한 다른 분자 메커니즘이 있습니다.

따라서 fenofibrate는 SCC의 형성을 예방하고 억제할 수 있는 높은 잠재력을 나타냈습니다.

 

 

기타 암

B16-F10 흑색종, 루이스 폐암종 (LLC), 교모세포종 (U87) 및 섬유 육종 (HT1080) 종양 세포가 있는 종양 보유 마우스를 C57BL / 6 또는 SCID 마우스를 사용하여 만들었다.

 

종양이 100  mm3에 도달하면, 다른 PPARα 리간드 (bezafibrate 및 gemfibrozil)와 결합된 fenofibrate를 20-28 일 동안 매일 위관 영양법으로 투여했습니다.

 

이 검사에서 fenofibrate (하루 200mg /kg)는 B16-F10, LLC, U87 및 HT1080 종양 성장을 각각 61 %, 58 %, 72 % 및 66 % 억제하는 것으로 나타났으며 bezafibrate 및 gemfibrozil 와 같은 다른 피브레이트보다 더 강력한 항암을 가졌습니다.

 

 

임상 사례 보고서

염증성 간세포 선종 (IHCA)은 전체 간 선종의 40 ~ 50 %를 차지하며, 큰 HCA (직경 5cm 이상)는 출혈과 간세포 암종 발생이 쉽습니다. 

IHCA의 위험 요소에는 경구 피임약 (OC)의 장기간 사용, 높은 알코올 소비, 과체중 및 인슐린 저항성이 포함됩니다.

IHCA의 주요 특징은 IL6 / JAK / STAT 경로의 활성화입니다.

 

생화학 및 간 MRI에 의해 확립되고 종양 및 비 종양 조직에서 채취한 간 생검 표본의 조직학 및 면역 조직 화학에 의해 확인된 중증의 여러 전형적인 IHCA를 보이는 52 세 여성의 사례를 보고했습니다.

그녀는 2011 년 간 결절이 발견될 때까지 약 10 년 동안 OC를 복용하고 있었습니다.

 

다음 해 (2012)에는 간 병변에 큰 변화가 없었습니다.

그녀는 합병증을 예방하기 위해 침습적 치료 (간 수술)를 극도로 꺼려했기 때문에 페노피브레이트 (400mg /일)를 투여 받았습니다.

 

6개월 후 생화학 매개 변수가 상당히 정상화되었으며 간 MRI는 세 가지 주요 병변의 면적이 50 % 감소한 것으로 나타났습니다.

2014 년과 2015 년의 추가 평가는 결절의 주요 회귀뿐만 아니라 생화학의 정상화를 확인했습니다.

 

fenofibrate 치료와 관련된 부작용은 관찰되지 않았습니다.

 

이것은 첫 번째 사례 보고서이지만 지금까지 사용 가능한 유일한 보고서로 fenofibrate가 IHCA와 관련된 염증을 억제하고 인간의 종양 퇴행을 유도할 수 있음을 시사합니다.

 

 

fenofibrate가 암을 억제하는 가능한 메커니즘

위에서 설명한 결과를 바탕으로 우리는 fenofibrate가 apoptosis 유도, 세포주기 정지 유도 및 종양 침입 및 이동 억제를 통해 다중암을 억제한다는 것을 알게되었습니다 .

 

그러나 fenofibrate의 항암 특성 메커니즘이 여러 경로를 통해 매우 복잡하다는 것을 알고 있습니다 (아래 참조).

 

첫째, PPARα 작용제인 fenofibrate는 지방산 β-산화기구의 전사 활성화를 유도하고 포도당에서 지방산 이용으로 에너지 대사를 전환하여 ATP 수준을 감소시키고 AMPK 를 활성화 했습니다 . 

Fenofibrate는 AMPK 신호 전달을 통해 인간 구강암 CAL 27 세포의 침입과 이동을 억제합니다.

 

둘째, fenofibrate는 증가된 peroxisomal β-oxidation 때문일 수 있는 ROS 축적을 유도했습니다.

Fenofibrate는 신경 모세포종에서 세포 사멸을 유도하고 세포 내 ROS를 증가시켜 전립선 암 전이를 억제했습니다.

 

셋째, fenofibrate는 세포막의 콜레스테롤 함량 상승과 유사한 방식으로 원형질막 강성을 증가시킬 수 있었으므로 feno fibrate가 1 형 인슐린 유사 성장 인자 수용체 (IGF)와 같은 막 결합 성장 인자 수용체를 변경할 수 있다고 추측할 수 있습니다.

(IGF-IR) 또는 EGFR은 Akt 및 ERK와 밀접한 관계가 있습니다.

 

Fenofibrate는 간암 세포에서 세포 사멸을 유도하고, 전립선암 세포의 세포 사멸과 세포주기 정지를 유도하고, 흑색종 세포에서 전이를 억제했으며, 모두 Akt 활성을 감소시킴으로써 매개되었습니다.

 

넷째, FoxO 계열 단백질은 Akt, Erk 및 AMPK과 같은 많은 상류 신호에 의해 조절될 수 있지만, 교모세포종 세포에 대한 fenofibrate의 증식 방지 효과와 관련된 FOXO 계열 단백질을 보고한 저자는 근본적인 원인을 조사하지 않았습니다.

 

마지막으로, fenofibrate는 다른 암에서 NF-κB 활성에 양방향 조절 효과를 나타냈습니다.

예를 들어, fenofibrate는 세포질에서 NF-κB 단백질을 격리시킨 p-IκBα의 하향 조절을 통해 NF-κB의 DNA 결합을 증가시켜 유방암에서 NF-κB 경로를 활성화했습니다.

 

그러나 fenofibrate는 IκBa 단백질의 증가 없이 NF-κB의 DNA 결합을 감소시킴으로써 폐암에서 NF-κB 경로를 억제했습니다. 

이러한 모든 가능성은 fenofibrate와 NF-kB 간의 직접적인 상호 작용의 결과일 수 있습니다 . 

자세한 메커니즘은 앞으로 밝혀져야 합니다.

 

 

그림 3 fenofibrate의 항암 활동과 관련된 주요 신호 메커니즘. 

Fenofibrate는 세포 자멸사, 세포주기 정지, 침입 및 다른 경로를 통한 이동을 조절하여 다발성 암을 억제했습니다.

ROS : 활성 산소종; NF-κB : 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서; FoxO3A : 포크 헤드 박스 O3A; FoxO1 : 포크 헤드 박스 O1; ERK : 세포 외 신호 조절 키나아제; AMPK : 5 '아데노신 모노 포스페이트 활성화 단백질 키나아제; Bax : Bcl-2- 연관 X 단백질; Bim : Bcl-2- 유사 단백질 11; Bcl-2 : B 세포 림프종 2; bcl-xL : B 세포 림프종-초대; MMP : 매트릭스 메탈 로프로테이나제.

 

 

 

Fenofibrate는 고지혈증 치료를 위해 클리닉에서 널리 적용되고 있는 HDL 수치를 높이고 트리글리세리드 및 LDL 콜레스테롤 수치를 감소시켜 유익한 효과를 발휘하는 효과적인 지질 저하제입니다 .

 

그럼에도 불구하고 fenofibrate는 당뇨병의 망막 병증 및 신 병증에 대한 보호뿐만 아니라 제 1 형 당뇨병에서도 심근 보호를 포함하여 다른 많은 치료 특성을 가지고 있습니다.

 

최근에는 fenofibrate의 항암 활성과 세포 사멸, 세포주기 정지, 침입 및 이동과 관련된 관련 경로에 대한 많은 연구가 진행되었습니다.

 

생체 내 실험 결과는 고용량 (200mg /kg 또는 0.3 %)의 적용만이 종양 성장을 억제했지만, 페노피브레이트가 다양한 종양 유형에 대해 긍정적인 효과를 발휘한다는 것을 확인합니다.

 

 

 

 

면역 포획 OXPHOS 복합 활동 및 호흡을 통해 확인된 PPAR 작용제 및 스타틴에 의한 미토콘드리아 손상

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17658574/

미토콘드리아 손상은 일부 티아졸리딘 디온, 피브레이트 및 스타틴으로 인한 독성의 원인과 점점 더 관련이 있습니다.

 

우리는 인광 산소 민감성 프로브를 사용하여 분리된 쥐 간 미토콘드리아의 호흡과 최근 개발된 면역 포획 기술을 사용하여 개별 산화적 인산화 (OXPHOS) 복합체의 활성에 대한 이러한 약물 클래스 구성원의 효과를 조사했습니다.

 

조사된 6개의 티아졸리딘 디온 중 ciglitazone, troglitazone 및 darglitazone은 미토콘드리아 호흡을 강력하게 방해했습니다.

이러한 데이터에 따라, ciglitazone과 troglitazone은 Complexes II + III, IV 및 V의 강력한 억제제였으며, darglitazone은 주로 Complex IV를 억제했습니다. 

 

평가된 6개의 스타틴 중 로바스타틴, 심바스타틴 및 세리바스타틴이 미토콘드리아 호흡을 가장 많이 손상 시켰습니다. 심바스타틴과 로바스타틴이 여러 OXPHOS 복합체를 손상시킵니다.

 

피브레이트 클래스내에서 gemfibrozil은 fenofibrate, clofibrate 또는 ciprofibrate보다 더 강력한 호흡 장애를 보입니다.

Gemfibrozil은 Complex I만을 약간 억제하고 fenofibrate는 Complex I, II + III 및 V를 억제했으며 clofibrate는 Complex V를 억제했습니다.

 

두 가지 보완 방법을 사용한 우리의 연구 결과는

(1) 각 클래스의 일부 구성원이 미토콘드리아 호흡을 손상시키는 반면 다른 구성원은 거의 또는 효과가 없으며,

(2) 미토콘드리아 장애의 순위는 이러한 약물에서 관찰된 임상적 이상 반응과 일치합니다.

 

스타틴은 종종 피브레이트 또는 티아졸리딘 디온과 함께 처방되기 때문에, 이 세 가지 약물 클래스의 다양한 조합도 미토콘드리아 효과에 대해 여러 경우에서 분석되었습니다. 

 

 

리피딜슈프라 " 페노피브레이트 160mg

일반적인 성인 복용량은 주 식사와 함께 매일 160mg입니다. 최대 권장 복용량은 매일 200mg입니다.

 

 

Glioblastoma 합성 G-CSF 및 GM-CSF는 성장 및 면역 억제에 기여합니다 : dapsone, fenofibrate 및 ribavirin의 잠재적인 치료 효과

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28459367/

 

순환 호중구 대 림프구의 증가된 비율은 교모세포종 및 기타 암에서 흔히 발견되는 것입니다. 

검토된 데이터는 뇌 조직의 손상이 뇌에 의해 합성된 G-CSF 및 / 또는 GM-CSF (G (M) -CSF)를 증가시키는 경향이 있음을 입증했습니다.

 

Glioblastoma 세포 자체도 G (M) -CSF를 합성합니다.

성장하는 종양에 의한 손상과 종양 자체에 의해 뇌에 의해 합성된 G (M) -CSF는 골수를 자극하여 조혈을 림프구 계통에서 멀어지는 과립구 계통으로 이동시킵니다.

 

이 변화는 면역 억제적이며 교모세포종의 상대적인 림프 감소증을 생성합니다.

무딘, 날카롭고, 허혈성, 전염성, 세포 독성, 종양 침식 또는 방사선 등 뇌에 대한 모든 외상은 G (M) -CSF의 뇌 합성을 증가시킵니다.

 

G (M) -CSF는 교모세포종의 성장 및 운동성 향상 인자입니다.

높은 수준의 G (M) -CSF는 교모세포종의 특징적인 호중구 및 림프구 감소증에 기여합니다.

조혈 골수는 교모세포종 병리에 동반되고, 지시되고, 이에 기여합니다.

 

항생제 dapsone, 지질 강하제인 fenofibrate 및 항 바이러스 약물인 ribavirin은 G (M) -CSF의 합성 또는 효과를 낮춰 교모세포종을 박탈할 가능성이 있는 식품의약국 및 유럽의약국에서 승인한 의약품입니다.

 

 

페노피브레이트

현재 고지단백혈증 (즉, 높은 수준의 콜레스테롤 및 / 또는 트리글리세리드)을 치료하는데 사용되는 페노피브레이트는 ATP 합성을 차단하고 NADH-유비퀴논 (UQ) 산화 환원 효소에서 전자 수송을 억제함으로써 미토콘드리아 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다. 

 

이러한 억제는 특히 다발성 골수종에서 펼쳐진 단백질 반응으로 알려진 스트레스 신호의 유도와 그에 따른 세포 사멸을 유도합니다. 

따라서 fenofibrate는 다발성 골수종 환자의 반응률, 안전성 및 내약성을 결정하기 위한 목적으로 2상 임상 시험 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01965834 )에서 연구되고 있습니다.