암 치료를 위한 약물 조합 및 용도 변경: 유방암의 예

유방암 치료제로 FDA 승인을 받은 의약품

 

	유방암에 승인된 약품	간단한 설명
방지하기 위해	랄록시펜 염산염	선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM). 에스트로겐 수용체에 대한 결합을 위해 에스트로겐과 경쟁합니다.
	타목시펜 구연산염	SERM. 이 약물의 활성 대사 산물은 에스트로겐 수용체에 결합하기 위해 에스트로겐과 경쟁합니다.
치료를 위해	아베마시클립	CDK4 및 CDK6을 표적으로 하는 사이클린 의존성 키나제(CDK) 억제제.
	알펠리십	PI3K/AKT 키나제 신호 전달 경로에서 PI3K를 억제하여 이 신호 경로의 활성화를 억제합니다.
	아나스트로졸	에스트로겐 합성을 효과적으로 차단하는 아로마타제의 비스테로이드성 억제제
	아도-트라스투주맙 엠탄신	세포독성 약물인 엠탄신과 연결된 단일클론항체 트라스투주맙. Trastuzumab은 HER2/neu 수용체에 결합하여 암세포의 성장을 중지합니다. 엠탄신은 튜불린에 결합하여 세포를 파괴합니다.
	아테졸리주맙	프로그램된 사멸-리간드-1(PD-L1)에 대한 단일클론 항체
	카페시타빈	항종양 대사물질로 사용되는 Fluorouracil 전구약물.  DNA, RNA, 단백질 합성 및 세포 분열 억제
	시클로포스파미드	항종양 및 면역억제 활성을 모두 갖는 알킬화제. DNA 가닥 사이 및 DNA 가닥 내에서 DNA 가교를 형성합니다.
	도세탁셀	항 유사 분열 화학 요법 약물, 식물 알칼로이드. 미세소관 조립 촉진 및 안정화
	독소루비신 염산염	안트라사이클린계 항생제인 독소루비신의 염산염.  DNA의 염기쌍 사이에 삽입되어 효소 토포이소머라제 II를 억제하고 산소 자유 라디칼을 형성합니다.
	에피루비신 염산염	독소루비신의 4'-에피 이성질체의 염산염.  DNA의 염기쌍 사이에 삽입되어 효소 토포이소머라제 II를 억제하고 산소 자유 라디칼을 형성합니다.
	에리불린 메실레이트	튜불린에 결합하여 튜불린의 중합 및 미세소관의 조립을 억제
	에베롤리무스	mTOR 키나제 억제제, 다운스트림 신호 전달 억제
	엑세메스탄	스테로이드 아로마타제 억제제.  에스트로겐 수치를 낮추고 아로마타제의 작용을 차단합니다.
	5-FU(5-플루오로우라실)	피리미딘의 유사체로, 항대사물질로 분류됩니다.  fluorouracil과 그 대사 산물은 모두 RNA에 통합되어 RNA 처리를 억제합니다.  또한 DNA 합성을 억제
	풀베스트란트	에스트로겐 수용체 길항제.  결과는 에스트로겐 수용체 변형과 에스트로겐 결합 감소입니다.
	젬시타빈 염산염	세포 내에서 활성 대사 산물로 전환되어 DNA 합성 및 통합에 사용할 수 있는 데옥시뉴클레오티드 풀이 감소합니다.
	고세렐린 아세테이트	황체 형성 호르몬 방출 호르몬의 유사체. 에스트라디올 생산을 감소시킵니다.
	익사베필론	튜불린에 결합하여 중합을 촉진합니다. 미세소관 안정화 촉진
	라파티닙 디토실레이트	EGFR, Erk-1 및-2 및 AKT 키나제의 인산화를 차단하여 세포 증식 및 생존 경로를 억제합니다.
	레트로졸	에스트로겐 합성의 비스테로이드성 억제제. 아로마타제를 억제합니다.
	메게스트롤 아세테이트	항에스트로겐 및 항종양 활성을 갖는 프로게스테론의 유도체
	메토트렉세이트	항암 및 면역억제 활성을 갖는 항대사물질 및 항엽산 약물.  DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제합니다.
	네라티닙 말레산염	EGFR, HER2 및 HER4를 발현하는 암종에 대한 항종양 작용을 나타내는 티로신 키나제 억제제
	올라파립	PARP(Poly(ADP-ribose) Polymerase)에 결합 및 억제하여 PARP 매개 DNA 파손 복구 억제
	파클리탁셀	튜불린에 결합하여 미세소관의 분해를 억제하여 세포 분열을 중지합니다.  또한 Bcl-2 기능(항세포사멸 단백질)을 차단하여 세포사멸을 유도합니다.
	팔보시클립	CDK 억제제. CDK4 및 CDK6을 억제하여 세포 주기의 G1 단계에서 망막모세포종 단백질 인산화를 억제합니다.
	파미드로네이트	메발로네이트 경로에서 중요한 효소 파르네실 피로포스페이트 합성효소를 억제합니다.
	펨브롤리주맙	프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 수용체에 대한 모노클로날 항체
	페르투주맙	재조합 단클론항체. HER2의 세포외 이량체화 도메인을 표적으로 합니다.
	리보시클립	사이클린 D1/CDK4 및 사이클린 D3/CDK6 경로를 표적으로 하여 세포 주기를 탈조절하는 CDK 억제제
	사시투주맙	종양 관련 칼슘 신호 변환기 2에 대한 단일 클론 항체
	탈라조파립	핵효소 폴리(ADP-리보스) 중합효소의 억제제.
	타목시펜 구연산염	SERM. 이 물질의 활성 대사 산물은 에스트로겐 수용체에 결합하기 위해 에스트로겐과 경쟁합니다.
	티오테파	DNA 복제와 세포 분열을 모두 방해하는 알킬화제
	토레미펜	SERM. 에스트로겐 수용체에 경쟁적으로 결합합니다.
	트라스투주맙	HER2 수용체의 세포외 도메인에 대한 모노클로날 항체
	투카티닙	인간 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(HER2 수용체) 억제
	빈블라스틴 황산염	미세소관 기능과 형성을 방해하고 글루탐산의 대사를 방해합니다.

 

 

유방암에서의 약물 조합

간단히 말해서, 유방암 치료는 위에서 언급한 바와 같이 항상 수많은 요인에 의존하기 때문에 예외가 있고 표준 요법도 없음에도 불구하고 효과적인 것으로 나타난 여러 유방암 약물 병용 요법이 있다고 말할 수 있습니다.

6개의 매우 잘 특성화된 약물 조합이 있습니다( 표 2 ).

 

 

표 2 . FDA에서 유방암 치료제로 승인한 약물 조합. 참조 [ 42 ] 에서 수정 .

 

약물조합	간단한 설명
AC	독소루비신염산염(아드리아마이신)과 사이클로포스파미드로 구성된 화학요법
AC-T	독소루비신 염산염과 사이클로포스파미드로 구성된 화학요법, 파클리탁셀(탁솔)
CAF	Cyclophosphamide, Doxorubicin Hydrochloride(Adriamycin), 5-Fluorouracil로 구성된 화학 요법
CMF	Cyclophosphamide, Methotrexate 및 5-Fluorouracil로 구성된 화학 요법
FEC	5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드로 구성된 화학요법
TAC	Docetaxel(Taxotere), Doxorubicin Hydrochloride 및 Cyclophosphamide로 구성된 화학 요법

 

 

AC(시클로포스파미드와 결합된 독소루비신)는 유방암의 1차 치료와 전이성 및 재발성 유방암의 치료를 위한 보조 요법으로 사용됩니다[ 43 ]. 

이 요법은 유방암 보조 치료제로도 사용되는 파클리탁셀(AC-T)이 뒤따를 수 있습니다. [ 44]. 

 

또한, 보조제 설정에서 TAC(도세탁셀, 사이클로포스파미드 및 독소루비신)가 사용됩니다. 

반면에 CAF(시클로포스파미드, 5-플루오로우라실 및 독소루비신) 및 CMF(시클로포스파미드, 5-플루오로우라실 및 메토트렉세이트) 요법은 비전이성 유방암에 보조적으로 사용되거나 전이성 유방암에 단독으로 사용됩니다. 

 

또한 전이성 및 재발성 유방암 치료를 위한 FEC(에피루비신, 사이클로포스파미드 및 5-플루오로우라실)가 보조 방식으로 사용됩니다[ 45 , 46 ].

 

그러나 파클리탁셀/트라스투주맙 및 카페시타빈/도세탁셀과 같은 다른 조합이 존재합니다[ 45 , 47 ]. 

 

최근에는 3가지 키나제 억제제인 ​​다사티닙, 아파티닙, 트라메티닙(DAT)이 TNBC(삼중 음성 유방암) 세포주의 증식을 강력하게 차단했습니다. 

이러한 실험은 유방암, 특히 가장 공격적인 삼중 음성 형태의 치료를 위한 새로운 조합 모듈에 대한 증거를 제공할 수 있습니다[ 48 ]. 

 

또한 TNBC에 대한 유망한 약물 조합은 산화 환원 기반 항암 활성을 나타내는 아우라노핀과 비타민 C의 조합입니다 [ 49]. 

최근 전이성 유방암에 대한 면역치료제 및 분자표적치료제 조합의 개발에 초승달 모양의 우려가 있습니다. 

일부 예는 HER-2 억제제 및 사이클린 의존성 키나제 억제제와 함께 항-PDL-1(프로그램화된 사멸 리간드-1) 항체의 조합이다[ 50 , 51 , 52 ]. 

 

실제로, 유방암에서 면역 요법과 표적 요법의 조합을 연구하는 임상 시험이 증가하고 있으며 유망한 결과를 보이고 있습니다[ 53 ].

 

다른 흥미로운 접근법은 BACH1(전이에 중요한 전사 인자)과 미토콘드리아 대사를 표적으로 하는 약물의 조합입니다. 

사실, 이 전사 인자의 고갈은 유방암 치료를 위한 작용 메커니즘의 매력적인 조합인 메트포르민과 같은 전자 전달 사슬의 억제제에 대해 세포를 민감하게 만듭니다 [ 54 ].

 

 

 

표 3 . 용도 변경을 위한 잠재적인 약물 후보와 표적으로 제안하는 암의 특징 사이의 관계. 참조 [ 49 ] 에서 수정 .

 

암의 특징	용도 변경을 위한 잠재적인 약물 후보
염증을 촉진하는 종양	NSAID, 탈리도마이드
전이 및 침윤 활성화	아세틸살리실산, 독시사이클린, 리토나비르
혈관신생 유도	아르테수네이트, 디클로페낙, 디설피람, 이부프로펜, 넬피나비르, 탈리도마이드
프로그램된 세포 사멸 저항	아우라노핀, 심장 배당체, 디설피람, 이트라코나졸, 나프록센
세포 대사 조절 완화	아우라노핀, 메트포르민, 리토나비르
증식 신호 지속	디클로페낙, 메트포르민, 독시사이클린, 탈리도마이드

 

 

 

약물 용도 변경 및 유방암

승인된 모든 약물 외에도 일부 약물은 유방암 치료에 재사용될 가능성이 있습니다. 

이러한 약물은 바이오마커를 식별하고, 장기적인 수술 결과를 개선하고, 전반적인 효능을 증가시키기 위해 현재 치료와 함께 제공하는데 매우 흥미로울 수 있습니다. 

연구 중인 다양한 약물이 있으며 유방암에 대한 용도 변경 가능성이 있습니다. 

 

한 가지 예는 비선택적 베타 차단제 프로프라놀롤입니다. 

초기 유방암 여성을 대상으로 다른 용도 변경 후보인 에토돌락과 결합된 프로프라놀롤의 2상 무작위 위약 대조 시험을 포함한 많은 연구에서 전이와 염증을 모두 촉진하는 전사 인자의 활성 감소, -중간엽 전이 및 또한 종양 침윤 단핵구 및 B 세포를 각각 감소 및 증가시켰다. 

 

초기 유방암에 대한 또 다른 연구에서는 증식 마커인 Ki67에 접근함으로써 비선택적 베타 차단이 종양의 증식을 66% 감소시키는 것으로 나타났습니다.

사실, 수많은 연구에서 다양한 β-차단제의 항증식성, 항혈관 신생, 항이동 및 세포독성 활성이 입증되었습니다.

 

생체 내 결과는 isoproterenol, metaproterenol 및 formoterol(모든 β 작용제)이 유방암 세포 전이의 성장을 유의미하게 자극하여 유방암에서 β 수용체의 역할을 강조하는 것으로 나타났습니다.

 

또 다른 예는 클로로퀸으로, 여러 유방암 세포주와 1상 시험에서 단일 제제 또는 다른 제제와 결합하여 매우 흥미로운 결과를 보였습니다.

쥐를 대상으로 한 결과에서 이 약물은 생존 시간을 증가시키고 원발성 종양 부피, 폐 전이의 수 및 직경을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

유방암 치료를 위한 다른 잠재적인 약물은 안지오텐신 수용체 차단제 losartan과 disulfiram으로 각각 처리된 마우스의 20%에서 종양 형성을 완전히 억제하고 유방 종양 모델 및 유방암에서 종양 부담의 현저한 감소를 보여주었고 방사선에 내성이 있는 줄기 세포에서 면역원성 세포 사멸을 유도했습니다.

 

또한 많은 후향적 연구에서 NSAID가 유방암의 재발을 줄일 수 있다고 보고합니다. 

특히 중요한 점은 유방암 수술에서 케토롤락을 사용한 3상 연구가 수행되고 있는데, 이는 이 NSAID가 용도 변경을 위한 또 다른 잠재적인 약물일 수 있음을 시사합니다.

 

살리노마이신(항생제)은 유방암에 재사용될 가능성이 있는 또 다른 약물입니다.

연구에 따르면 이 약물은 생체 내에서 종양 성장과 암 줄기 세포 유전자의 발현을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제인 ​​파노비노스타트와 병용하여 세포 주기 정지를 유도할 수 있음을 보여줍니다.

 

항진균제인 이트라코나졸과 관련하여 파일럿 시험은 전이성 유방암 환자 13명을 대상으로 약동학 매개변수에 접근했습니다.

이 연구는 이 약물의 더 많은 혈장 수치가 더 높은 수치의 혈관신생 억제제를 유도하고 혈관신생 인자의 수치를 감소시킨다는 관찰로 이어졌습니다.

 

또한, 5-플루오로우라실과 함께 이트라코나졸은 MCF-7 세포(유방암 세포) 증식과 생존력을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

이 동일한 연구에서 Tacrine 또는 Verapamil은 5-Fluorouracil과 함께 MCF-7 세포의 증식과 생존 능력을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

 

니클로사미드라는 구충제도 유방암에 사용될 가능성이 있는 것으로 나타났습니다.

연구에서 이 약물은 상피-중간엽 전환을 역전시키고 세포의 줄기 유사 표현형을 억제했습니다.

 

스타틴은 또한 유망한 결과를 보여주었습니다.

다양한 유방암 세포주(MDA-IBC3, Sum149 및 Sum190)에서 세포자멸사 및 방사선 감수성의 증가, 침입 및 증식 억제가 관찰되었습니다.

유방암 환자에 대한 임상 시험은 스타틴을 사용하는 환자의 국소 조절 개선 및 사망률 감소를 입증함으로써 이러한 결과를 뒷받침합니다.

 

옴비타스비르(C형 간염에 사용되는 약물)와 같은 항바이러스제를 사용한 전산 연구에서도 이 약물이 유방암 예방 및 조절에 재사용될 수 있음이 나타났습니다.

이 항바이러스제 계열에서 세포주와 nelfinavir를 사용한 생쥐에 대한 연구는 HIV 환자에게 동일한 용량을 사용한 HER2 양성 유방암 치료 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다.

 

유방암에 사용할 수 있는 다른 잠재적 약물은 페노티아진(Thioridazine, Fluphenazine 및 Trifluoperazine)이라는 항정신병 약물입니다.

시험관 내에서 이들 약물은 삼중 음성 유방암 세포에서 세포 침습, 증식을 감소시키고 세포 사멸을 증가시켰습니다.

또한 생체 내, MDA-MB-231 삼중 음성 유방암의 이종이식편을 갖는 마우스에 이러한 항정신병제를 투여함으로써 종양 성장이 감소했습니다.

 

유방암 치료를 위해 재사용될 가능성이 있는 또 다른 약물은 아스피린입니다.

정기적인 아스피린 사용으로 여러 관찰 연구에서 유방암 생존율이 향상되었다고 보고했습니다.

이 약물은 cyclooxygenase-2를 억제하는 것 외에도 NFβ와 mTORC1을 포함하여 암과 관련된 경로를 조절합니다.

 

또한 유방암 관리를 위한 메트포르민 병용요법도 유망하다.

즉, 메트포르민은 독소루비신, 5-플루오로우라실, 프로프라놀롤 및 비타민 D3와 결합되어 각각 NF-kB 발현 억제, 대사 위기에 의한 DNA 손상 유도, 포도당 대사 억제 및 세포 사멸 증가를 억제하여 세포 생존율을 감소시키는 탁월한 결과를 보입니다.

 

유방암 치료에서 약물 조합 및 약물 용도 변경 접근 방식을 조사하는 것은 효과적인 치료에 여전히 많은 장벽이 있는 전이성 유형의 치료를 크게 개선할 수 있기 때문에 연구의 중요한 초점이 될 수 있습니다.

 

참고논문 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405844021000530