항종양 요법을 위한 잠재적인 약물 후보로 칸나비디올의 용도 변경

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8071421/    2021년 4월

 

분자량 314.464 g / mol

 

칸나비디올 (Cannabidiol, CBD)과  암

시험관 태아 래트 telencephalon 세포 연구에 따르면 고도의 친유성 칸나비노이드가 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과하여 신경계 내의 종양 표적 세포에 접근할 수 있음이 밝혀졌습니다.

 

CB2 수용체는 신경 세포의 생존과 증식을 매개하기 때문에 길항제인 CBD로 치료하면 악성 신경교 종양 세포의 형성과 증식을 억제할 수 있습니다 . 

 

친유성 CBD는 미토콘드리아 칼슘 저장, 글리신 수용체 및 지방 아미드 가수 분해 효소에 영향을 미칩니다.

비정신 활성 특성으로 인해 친유성 CBD는 교모세포종 치료에 중요한 약물이 될 가능성이 있습니다.

 

전임상 연구에서 CBD가 종양 세포 증식 및 전이성 확산을 방해하고 종양 세포에서 자가 포식 및 / 또는 세포 자멸사를 유도한다는 사실이 입증되었습니다 .

 

CBD는 pro-caspases-3 / 8 / 9를 활성화하여 종양 세포 아폽토시스를 유도하고 인간 신경아 교종 세포에서 활성 산소종 (ROS)의 생산을 증가시킵니다.

 

또한 CBD는 글루타티온 환원 효소와 글루타티온 과산화 효소의 활성을 자극하여 세포 내 글루타티온 저장을 고갈시켜 산화 환원 항상성을 방해합니다.

 

흥미롭게도 CBD는 정상적인 일차 신경교 세포의 생존력에 영향을 미치지 않습니다.

인간 교모세포종 세포주 U87 및 U373을 CBD와 함께 배양하면 농도 의존적 ​​방식으로 증식 능력이 감소합니다.

 

CBD에 의한 CB2 수용체 활성의 부분 활성화는 CB1 수용체의 길항 활성에 의해 손상되지 않으며, ROS 스캐빈저 알파-토코페롤 / 비타민 E가 없는 경우 CBD에 의한 세포 사멸 유도는 억제되지 않습니다.

 

백혈병 세포를 CBD로 치료하면 CB2 수용체 매개 세포 사멸이 발생했습니다.

CBD 처리는 미토콘드리아 막 전위의 파괴를 초래하며, 이는 pro-apoptotic factor cytochrome c의 방출을 동반합니다.

 

다른 연구는 CBD CB2의 조절 및 NAD (P) H 옥시 Nox4 및 P22 (Phox) 영향을 보여 주었다.

비소세포 폐암 (NSCLC) 세포주 (A549, H460, H358)에서 CBD에 의한 종양 세포의 침습 능력 억제는 플라스미노겐 활성화 억제제 -1 (PAI-1)의 감소와 관련이 있습니다.

 

폐암 세포주 (A549, H460) 및 원발성 폐암 세포에 대한 COX-2 억제제 (NS-298) 및 PPAR-γ 길항제 (GW9662) 연구는 CBD에 의한 세포 사멸이 pro-apoptotic 마커, COX-2 및 PPAR-γ의 상향 조절과 관련이 있음을 입증했습니다.

 

CBD에 의한 칸나비노이드 수용체의 활성화는 시험관 내 표피 종양 세포에서 apoptotic 세포 사멸을 유도하고 표피 종양 마우스 모델에서 상당한 성장 억제를 초래합니다.

 

흥미롭게도, 형질 전환되지 않은 정상 표피 세포의 생존 능력은 CBD에 의한 영향을 받지 않습니다.

 

 

 

 

그림 2. CBD의 항 종양 활동 (세포 자멸사, 치료 민감성, 자가 포식, 종양 세포 성장). 

CBD는 수용체 TRPV1 / 2, TRPA1 및 PPARγ에 대한 작용제 역할을 합니다. 

CBD는 수용체 CB1 / CB2의 역작용제 및 수용체 GPR55 및 TRPM8의 길항제로 작용합니다.

CBD는 유출 수송체 P-gp 및 MRP1을 억제하여 다중 약물 내성을 역전시킵니다.

CBD는 MRP1 펌프 LPI를 억제하고 GPR55를 사용하는 자가 분비 루프는 세포 증식을 감소시킵니다. 

 

약어 : BCRP, 유방암 저항성 단백질; BCL2, B 세포 림프종 2; CB1 / 2, 칸 나비 노이드 수용체 유형 1/2; CBD, 칸 나비 디올; COX-2, 사이클로 옥 시게나 제 2; Fluo3, MRP1의 기질; GPR55, G- 단백질 결합 수용체 55; LPI, 리소 인지질 리소 포스파티딜 이노시톨; MRP1, 다제 내성 관련 단백질 1; NOX4, NADPH 산화 효소 4; PPARγ, 퍼 옥시 좀 증식 자 활성화 수용체 감마; P-gp, P- 당 단백질; p22 Phox, 인간 호중구 시토크롬 b 경쇄; Rh123, P-gp 기질 로다 민 123; ROS, 활성 산소 종; TRPV1 / 2, 일시적 수용체 전위 바닐 로이드 유형 1/2; TRPA1, TRP 안 키린 1 형; TRPM8, TRP 멜라 스타틴 8 형.

 

 

적용된 농도에 따라 CBD는 다른 약리학적 효과를 매개합니다.

0.01 μM에서 9 μM 범위의 낮은 CBD 농도는 종양 세포 생존력을 손상시키지 않지만 U87 교모세포종 세포의 이동 능력을 증가시킵니다.

 

이 낮은 농도 범위에서 CBD의 생물학적 활성은 CB1 / CB2 수용체나 TRPV1 수용체와 관련이 없는 반면, 더 높은 CBD 농도의 효과는 분명히 이러한 수용체에 의존합니다. 

 

또한, CBD는 Ca2+ 유입을 강화하여  U87 교모세포종 세포에서 아폽토시스를 유도함으로써 TRPV2 선택적 활성화제로서 작용한다.  

 

다른 연구에서는 CBD가 TRPV2 채널의 활성화를 통해 독소루비신의 흡수를 촉진함으로써 간세포 암종 (BNL1 ME) 및 삼중 음성 유방암 (TNBC) 세포에서 독소루비신 매개 세포 사멸을 촉진할 수 있다고 제안합니다.

 

인간 폐암 세포에서 TRPV3의 과발현은 폐암 환자의 전체 생존율이 낮지만 TRPV3를 차단하면 폐암 세포의 증식을 효과적으로 억제합니다.

TRPV3에 대한 CBD의 낮은 결합 능력은 항 종양 효과에 대한 또 다른 설명일 수 있습니다. 

 

삼중 음성 유방암 세포주인 MDA-MB-231을 CBD로 처리하면 ROS 축적, Beclin1 활성화 및 Bcl-2 억제에 의해 입증된 바와 같이 자가 포식 및 세포 자멸사를 모두 유도합니다. 

 

루이스 폐암 (LLC) 세포에서 각각 자가 포식 및 UCP2 (결합 해제 단백질 2)의 대사 변환을 촉진하는 것으로 밝혀진 TRPA1 / TRPM8 수용체는 CBD로 유도된 자가 포식 및 조절된 ROS 수준의 원인일 수 있습니다 .

 

테모졸로미드 (GBM 관리를 위한 벤치 마크 약물인 TMZ)와 함께 칸나비노이드는 시험관 내 U87MG 교모세포종 세포에서 자가 포식을 향상시킵니다. 

이종 이식 교모세포종 마우스 모델에서 종양 크기의 후속 감소는 활성 절단 카스파제의 증가와 관련이 있습니다.

 

Δ9-THC와 CBD를 모두 사용한 U251 및 SF126 교모세포종 세포주의 치료는 ERK 신호 전달, G0-G1 정지 및 종양 세포 생존 억제와 관련하여 Δ9-THC를 사용한 단일 요법보다 우수합니다.

추가적으로, 복합 치료는 산화 스트레스 반응과 리폭시게나제 경로를 조절하는 결과를 가져 왔습니다. 

 

MDA-MB-231 세포에 대한 또 다른 연구는 자가 포식 및 세포 사멸의 유도와 ER 스트레스 반응의 증가, AKT / mTOR 경로 및 CBD에 의한 세포주기 정지를 보여줍니다 . 

 

또한, CBD는 증식과 화학축을 매개하는 NF-kB 신호뿐만 아니라 EGFR/AKT 및 MAPK/ERK를 현저하게 억제한다.

또한 CBD는 항암 치료에서 다중 약물 저항성(MDR)을 역전시킴으로써 P-글리코프로틴(P-Gp)과 다중 약물 저항성 단백질 1(MRP1)과 같은 일부 유출 수송체를 억제한다.

 

감소된 P-Gp 발현은 P-Gp 기질 Rhodamine 123(Rh123)의 축적과 상관관계가 있으며, 인간 T 림프 모세포성 백혈병 세포주(CEM/VLB(100)와 마우스 섬유 아세포 MDR1의 P-GP 기질, 비나스타인을 향한 세포주(77.1)의 민감도를 촉진한다.

더욱이, CBD는 난소 암종 세포에서 세포 내 MRP1 기질, Fluo3 및 빈크리스틴의 흡수를 증가시킵니다.

 

또 다른 연구에 따르면 P-gp 유출 기능은 장기간 (72 시간) CBD 노출 후에 하향 조절되는 반면 유출 전달자 중 하나인 유방암 저항성 단백질 (BCRP)은 융모암 세포주에서 상향 조절됩니다.  

 

MRP1 (ATP- 결합 카세트 트랜스 포터) 펌프 LPI (lysophospholipid lysophosphatidylinositol)는 GPR55 하류에서 캐스케이드를 초기화하여 전립선 및 난소암 세포에서 증식과 이동을 유도합니다. 

 

CBD는 또한 유방암 세포에서 GPR55 매개 이동 및 증식 능력을 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

CBD는 in vitro 및 in vivo 실험에서 볼 수 있듯이 Id-1 (기본 나선-루프-나선 전사 인자의 억제제)을 감소시킴으로써 종양 세포의 항 침습 능력을 강력하게 억제합니다 . 

 

치료시 종양 세포에서 빈번하게 감소하는 세포 간 부착 분자 -1 (ICAM-1) 및 기질 금속 단백 분해 효소 -1 (TIMP-1)의 조직 억제제는 CBD에 의해 상향 조절되는 반면, 기질에서는 반대 경향이 감지됩니다.

복잡한 세포 외 기질을 통과하는 종양 세포의 능력을 방해하는 폐암 세포의 금속 단백 분해 효소 (MMP) 

 

 

CBD의 여러 효과를 요약하는 연구.

암 유형	세포주	메커니즘	결론	참조
교모세포종	U87 / U373 in vitro / in vivo	ssDNA ↑	증식 ↓ apoptosis	[ 74 ]
전립선 난소	PC-3 / DU145 OVCAR3	GPR55 / LPI ↓ 포스 포 ERK1 / 2 ↓	증식 ↓ 세포 이동 ↓	[ 93 ]
교모세포종	U87	ROS ↑ 카스파 제 ↑ 사이토 크롬 c ↑ CB1 / CB2 / TRPV1 수용체-독립 TRPV2- 활성화 Ca 2+ 유입 ↑	세포 사멸 ↑ 이동 ↓ 생존력 ↓ (저용량에서 효과 없음)	[ 73 , 80 , 81 ]
교모세포종	U251 / SF126 in vitro / in vivo	ERK ↓ G0-G1 체포 ROS ↑ Id-1 ↓	세포 생존 ↓ 증식 ↓ 세포 사멸 ↑ 공격성 ↓	[ 87 , 95 ]
급성 T 림프모구성 백혈병	Jurkat / MOLT-3 / CCFR-CEM / K562 / Reh / RS4	mito Ca 2+ 과부하 mito transition pore 형성 ↑ ROS ↑ cytochrome c ↑	자가 포식 ↑ 세포 사멸 ↑	[ 75 ]
유방	MDA-MB-231 / MCF-7	AKT / mTOR ↓ BCL2 ↓ ROS ↑ beclin1 ↑ 직접 / 간접 활성화 CB2 및 / 또는 TRPV1 세포 내 Ca 2+ ↑ AKT / mTOR ↓ 세포주기 정지 GPR55 ↓ LPI ↓	apoptosis / autophagy ↑ migration ↓	[ 85 , 94 ]
유방	SUM159 / 4T1 / SCP2 / MVT-1 / MDA-MB-231 / RAW 264.7	GM-CSF / CCL3 ↓ NF-κB ↓ EGFR / AKT ↓ MAPK / ERK ↓	세포 성장 ↓ 전이 ↓ TME	[ 89 ]
폐	A549 / H460 / H358 in vitro / in vivo	PAI-1 ↓ COX-2 / PPAR-γ ↑ ICAM-1 ↑ TIMP-1 ↑ MMP ↓	침습성 ↓ 세포 사멸 ↑	[ 77 , 78 , 97 ]
T 림프 모세포성 백혈병	CEM / VLB (100)	P-gp ↓ Rh123 ↑	감도 ↑	[ 90 ]
난소	2008 년	MRP1 ↓ Fluo3 / vincristine ↑ GPR55 ↓ LPI ↓	감도 ↑ 증식 ↓	[ 91 , 93 , 104 ]
면역 세포	T / 대 식세포 / NK 세포	IFN-γ ↓ IL-2 ↓ TNF-α ↓ IL-10 ↑ GM-CSF ↓ CCL3 ↓ NFAT ↓	확산 ↓ 침투 ↓	[ 89 , 105 , 106 , 107 , 108 ]
일차 내피 세포	HUVEC	VEGF-2 / VEGFA-2 ↓ MMP-2 / 9 ↓ uPA ↓ ET-1 ↓ PDGF-AA ↓ CXCL16 ↓ ERK / Akt ↓ JNK ↓	혈관 신생 ↓	[ 109 , 110 ]