암 치료 약물/칸나비노이드

칸나비디올 cannabidiol : 암에서 다중 표적 효과를 가진 유망한 생체 활성 분자

설금홍 2021. 10. 6. 13:59

Cannabis sativa라는 식물 : 지금까지 100 개가 넘는 화합물이 검출된 피토 칸나비노이드의 주요 공급원

 

다양한 유형의 암에서 CBD의 다중 표적 효과

주요 초점은 생체 외 및 생체 내 연구에서 CBD의 항 증식성, 프로 아포토시스성, 세포 독성, 항 침습성, 항 혈관신생, 항 염증성 및 면역 조절 특성

 

 

약동학 약리작용 독물학

CBD의 약동학은 약제학적 제형과 투여 경로에 따라 다릅니다.

경구 생체 이용률이 약한 (약 6 %) 친유성이 높은 화합물입니다.

 

흡입 후 흡수는 정맥 주사와 유사하며 3 ~ 10 분 이내에 최고 혈장 농도를 얻고 경구 투여 후 얻은 것보다 높습니다.

(흡입된 CBD의 생체 이용률은 약 31 %).

 

이 가변 흡수에 대한 설명은 경구 투여 후 CBD가 강렬한 첫 번째 통과 대사를 겪는다는 사실에 있습니다.

따라서 흡입 경로는 이러한 첫 번째 통과 대사를 피하거나 줄일 수 있습니다.

 

또한 경피 제형은 첫 번째 통과 대사를 능가할 수 있습니다 .

CBD를 음식과 함께 경구 투여하거나 투여 후 식사를 섭취하면 지질이 흡수를 증가시킬 수 있기 때문에 혈장 수치가 증가 할 수 있습니다 .

 

CBD는 폐, 심장, 간 및 뇌와 혈관화가 적은 조직에 빠르게 분포합니다. 

그것은 높은 분포 부피를 가지며 만성 치료를 받는 환자의 지방 조직에 축적될 수 있으며, 장기간 (투여 후 몇 주) 활동할 위험이 있습니다.

따라서 CBD 분포는 연령, 신체 크기, 구성 및 혈액-조직 장벽의 투과성에 의해 영향을 받습니다 .

 

지방질 구조로 인해 CBD는 태반을 통과하고 모유에 도달할 수도 있습니다.

 

최고 혈장 농도와 곡선 아래 면적은 T max (최대 농도에 도달하는데 걸리는 시간)가 1 ~ 4 시간인 인간 연구에서 용량 의존적이라고 보고 되었습니다.

 

또한 CBD는 주로 간에서 대사되며, 주요 동종 효소인 CYP2C19 및 CYP3A4에 의해 대사되고, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2D6에 의해 덜 대사됩니다.

 

7-hydroxy-cannabidiol (7-OH-CBD) 로의 하이드록실화 및 추가 대사 후에, 그 대사 산물 (대부분 약리학적 활성이 알려지지 않은)은 주로 대변으로 배설되며 소변으로 배설됩니다.

 

Cannabidiol은 긴 최종 제거 반감기를 가지며, 평균 반감기는 정맥 투여 후 약 24 시간 ± 6 시간, 흡입 투여 후 약 31 ± 4 시간입니다.

 

경구 제형을 반복적으로 섭취한 후 CBD 제거 반감기는 2 일에서 5 일 사이로 변하는 것으로 보고 되었습니다.

 

 

 

약력학 

Cannabidiol은 대마초의 주요 부작용을 일으키는 정신 활성 화합물인 THC와 비교하여 비정신성 칸나비노이드입니다.

 

내인성 칸나비노이드 시스템의 주요 생리학적 기능일반적으로 CB1 수용체를 자극하여 신경계에서 다른 신경 전달 물질 (아세틸콜린, 도파민, 히스타민, 세로토닌, 글루타메이트, GABA 등)의 방출을 억제하는 것으로 구성됩니다.

 

Cannabidiol은 다음과 같은 복잡한 작용 메커니즘을 제공합니다

=CB1 수용체의 약한 차단

=CB2 수용체의 역작용제, 바닐로이드 수용체 1 형 (TRPV1-일시적 수용체 전위 바닐 로이드 1) 및 2 형 (TRPV2-일시적 수용체 전위 바닐 로이드 2)의 자극

=지방산 신경 전달 물질인 아난다 마이드의 농도 증가 (가수 분해를 차단함으로써) (이의 효과는 CNS의 CB1 수용체와 말초의 CB2 수용체를 통해 매개 됨)

=내인성 아데노신 신호 전달의 자극 (평형 뉴클레오시드 수송체 -1에 결합함으로써)

=G- 단백질 결합 수용체 55 (GPR55)의 억제

=5-HT 1a (세로토닌 수용체 1A) 수용체, PPARγ (핵 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 γ) 및 글리신 수용체 아형의 자극

 

 

CBD의 대사에 관여하는 사이토 크롬 P450의 주요 동형에 대한 유도제 및 억제제 

CYP 450 - 동종 효소 기질 유도제 억제제
CYP3A4 CBD
알프라 졸람
다이아제팜
암로디핀
Simvastatine
Atorvastatine
apixaban 군
리바록사반
Carbamazepine
Fenitoine
페노바르비탈
Eritromicine
Claritromicine
베라파밀
딜티아젬 (Diltiazem)
플루코나졸
Itraconazol
CYP2C19 CBD
클로피도그렐
Fenitoine
다이아제팜
카르바마제핀
리팜피신
플루옥세틴
플루복사민
케토코나졸
오메프라졸
CYP1A2 테오필린
클로자핀
나프록센
CBD
담배 연기
Ciprofloxacine
Ofloxacine
레보플록사신
아미오다론
P- 당 단백질 (장 흡수) 로페라미드
모르핀
다비가트란
아토르바스타틴
심바스타틴
파클리탁셀
안트라시클린
Carbamazepine
Rifampicine
페노바르비탈
CBD
Ketoconazol
Itraconazol
Eritromicine
Clarytromicine
파페논
아미오다론

 

 

 

 

다양한 유형의 암에서 CBD의 체외-체내 항암 메커니즘 및 증식 / 세포 자멸 / 유전자 발현 / 산화 스트레스 / 종양 성장에 대한 관련 효과

 

 

 

 

다양한 암 세포주에서 CBD의 역할.

유형 / 암 세포주세포주체외생체 내Conc.결론Ref.

유형/암세포 세포주 시험관 내 생체 내 농도 결론 참조
대장암 HCT116   0–8 µM
100 mg · kg - 1
CBD는 많은 pro- 및 anti-apoptotic 단백질을 조절하여 apoptosis를 유도하고 종양 부피를 감소시킵니다. [ 105 ]
대장암 DLD-1   0–8 µM
100 mg · kg - 1
대장암 CaCo-2
HCT116

IC 50 = 0.67µM
5mg / kg 폴립 및 종양의 비정상적인 crypt foci (ACF) 수 감소 [ 103 ]
대장암 CT26   5mg / kg CBD는 세포 사멸을 유도하고 항 혈관 형성 및 항전이 효과를 나타냄 [ 106 ]
대장암 HCT116   5 mg · kg −1 CBD는 결장암 세포를 감소시킵니다 [ 104 ]
전립선암 PC3   1–5 µM CBD는 엑소좀 방출을 감소시킵니다. [ 108 ]
전립선암 LNCaP   1; 10; 100mg / kg CBD는 세포 생존력과 종양 성장을 감소시켰습니다 [ 109 ]
전립선암 DU-145   20–80 µg / mL CBD는 암세포 성장의 강력한 억제제이며 비암 세포에서 가장 낮은 효능을 보입니다. [ 110 ]
전립선암 LNCaP   20–80 µg / mL
전립선암 PC3
LNCaP
  5 ~ 15µM CBD는 세포 사멸을 유도합니다 [ 111 ]
폐암 A549   5mg / kg CBD는 종양 성장을 감소시켰습니다 [ 87 ]
폐암 H460   3µM CBD는 종양 전이를 감소시켰습니다 [ 88 ]
폐암 A549   3µM ICAM-1은 항 종양 생성 기능을 실행하는 CBD의 필수 목표를 제시합니다. [ 64 ]
폐암 A549
H460
3 µmol / L
5–10 mg / kg
CBD는 암세포 세포 사멸을 유도합니다 [ 90 ]
뇌종양 U87
U373
  5 ~ 10µM CBD는 세로토닌과 바닐로이드 수용체의 활성화를 통해 세포 사멸을 유도합니다 [ 113 ]
뇌종양 GSC
IC 50 = 3.5µM
15mg / kg CBD는 ROS 생산을 통해 세포 사멸을 유도합니다. [ 114 ]
뇌종양 U251
SF126

IC 50 = 1.1–1.3 µM
  0.4µM CBD는 세포 사멸을 유도하고 세포 생존력과 침입을 감소시킵니다 [ 115 ]
뇌종양 U87MG   10µM CBD는 TRPV2 수용체를 활성화하여 암세포 사멸을 촉진합니다. [ 116 ]
뇌종양 U87MG   6.7 mg CBD는 세포 사멸을 강화하고 세포 증식을 감소시킵니다. [ 118 ]
뇌종양 SH SY5Y
IMR-32
  10µM CBD는 세포 사멸을 유도하고 암세포 이동 및 침입을 감소시킵니다. [ 119 ]
피부암 쥐 B16F10 흑색 종 종양   5mg / kg CBD는 종양 크기를 줄입니다 [ 92 ]
유방암 MDA-MB-231
IC 50 = 6–10.6 µM
10mg / kg 종양 성장 감소 [ 51 ]
유방암 T47D
MDA-MB-231
  10mg / kg 종양 전이 감소 [ 98 ]
유방암 MDA-MB-231   5mg / kg CBD는 암세포 세포 사멸을 유도합니다 [ 97 ]
유방암 SUM-159 3 ~ 18µM CBD는 암세포에서 세포 사멸과 자가 포식에 의한 죽음을 모두 유도합니다 [ 99 ]
내피세포 HUVEC 1–19µM CBD는 세포 증식을 억제하고 세포 침입 및 이동을 억제하는 강력한 항 혈관 형성 특성을 나타 냈습니다. [ 117 ]

 

 

 

 

칸나비노이드 수용체 1 (CB1)

=주로 중추 신경계에 위치하지만 장기, 조직 및 말초 신경계에도 존재

 

칸나비노이드 수용체 2 (CB2)

=면역 조직, 위장관 및 기타 기관에서 발현됨.

=부분 작용제인 THC와 비교 중추 신경계의 낮은 농도, 내인성 칸나비노이드 시스템의 수용체,

=CBD는 수용체 부위 (기립성 부위)에 약한 친화력을 가지고 있습니다.

 

또한, 다른 메커니즘을 통해 THC가 CB1에 결합하는 것을 억제할 수 있는 것으로 보고 되었습니다.

 

 

참고

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6928757/