칸나비노이드 : THC, 칸나비디올(CBD)

칸나비노이드는 수세기 동안 한약재로 사용되어온 식물  Cannabis sativa L. 에서 공급됩니다.

대마초 사용은 적어도 기원전 3천년으로 거슬러 올라가는 역사 기록이 있습니다.

대마초, 마리화나에서 많은 생물학적 활성 성분을 확인했습니다.

이것을 칸나비노이드라고 합니다.

 

가장 잘 연구된 두 가지 성분은 화학 물질인 delta-9-tetrahydrocannabinol (종종 THC라고 함)과 cannabidiol (CBD)입니다. 다른 칸나비노이드가 연구되고 있습니다.

 

현재 미국 마약 단속국 (DEA)은 마리화나와 그 칸나비노이드를 Schedule I 통제 물질로 나열합니다. 

이는 연방법에 따라 법적으로 처방, 소유 또는 판매될 수 없음을 의미합니다. 

 

전체 또는 원유 마리화나 (마리화나 오일 또는 대마유 포함)는 미국 식품의약국 (FDA)에서 의료용으로 승인하지 않았습니다. 

그러나 일부 의학적 상태를 치료하기 위해 마리화나를 사용하는 것은 많은 주에서 주법에 따라 합법적입니다.

 

THC의 제약 형태인 Dronabinol과 nabilone이라는 인공 칸나비노이드 약물은 FDA에서 일부 질환을 치료하도록 승인되었습니다.

 

여기서는 암과 관련된 칸나비노이드에 대해 알아봅니다.

칸나비노이드는 다양한 시험관 내 및 생체 내에서 종양 성장을 효과적으로 조절할 수 있었습니다.

그러나 암 모델에서 이러한 항암 효과는 암 유형 및 약물 용량에 따라 달라집니다. 

 

칸나비노이드가 세포주기를 통한 진행, 세포 증식 및 세포 사멸, 칸나비노이드와 면역계 사이의 상호 작용과 같은 종양 발생에 관련된 필수 세포 과정을 어떻게 조절할 수 있는지 이해하는 것은 기존 약물을 개선하고 새로운 치료 방법을 개발하는 데 중요합니다.

 

100 개 이상의 칸나비노이드가 Cannabis sativa 식물에서 분리되었습니다.

 

Phytocannabinoids는 대마초외에 다른 식물 종에서 찾을수 있습니다. 

여기에는 여러 유형의 Echinacea, Acmella oleracea, Helichrysum umbraculigerum 및 Radula marginata가 포함됩니다.

 

향정신성 효과로 인해 파이토 칸나비노이드 테트라 하이드로 칸나비놀 (THC)은 가장 잘 알려진 파이토 칸나비노이드이며 대마초의 주요 중독성 화합물입니다.

 

Cannabinol은 또한 중독 효과를 나타냅니다.

대부분의 다른 식물 칸나비노이드는 중독성이 없으며 가장 잘 알려진 것은 칸나비디올이지만 칸나비게롤, 칸나비바린, 칸나비크로멘과 같은 다른 물질도 포함합니다.

 

현재 사용 가능한 모든 문헌을 고려할 때 훨씬 더 강력한 실험적 증거 (시험관 내, 생체 내, 심지어 몇 가지 임상 시험에서도 획득)는 THC 및 칸나비디올 (CBD)이 다른 칸나비노이드보다 더 나은 항암 활성을 갖는다는 것을 뒷받침합니다.

 

 

 

 

대마초에 존재하는 칸나비노이드의 항암 효과.

화합물	체외효과	In vivo 효과	임상시험
Δ 9- 테트라 하이드로 칸나비놀
유방암	억제된 세포 성장 및 증식. 에스트라 디올에 의한 증식 억제 . 증가된 증식 및 종양 성장. 활성화된 전사 인자 JunD . G2 / M 단계에서 유도된 세포 사멸 및 세포주기 정지 . 유도 지방산 2- 하이드록실라제 . 활성 산소종의 생산 증가 . 억제된 인간 P- 당 단백질 및 유방암 저항성 단백질.	종양 성장 및 전이 증가 . 종양 성장 감소 . 억제된 종양 혈관 신생.	해당 없음
뇌암	용량 의존적으로 세포 생존력과 증식을 억제. 유도된 세포 자멸사 . 자극된 신경 교종 세포 성장 . 세라마이드 축적과 ER 스트레스를 통한 자가 포식 유도. 매트릭스 메탈 로프로테이나제-2의 하향 조절된 발현 . THC + CBD 사전 노출은 방사선 요법에 대한 민감성을 증가시켰다 [ 53 ].	종양 성장 감소 . 상향 조절된 스트레스 단백질 p8 및 유도된 세포 자멸사 . 유도된 자가 포식 . THC + Temozolomide는 이종 이식 종양의 성장을 상승적으로 감소시켰다. metalloproteinase-2의 하향 조절된 발현. THC가 탑재된 나노 입자는 세포 증식, 혈관 신생을 감소시키고 세포 자멸사를 증가시켰다 .	Pilocytic astrocytoma 종양은 같은 기간 동안 대마초를 흡입 한 후 3년 동안 퇴행했다 [ 58 ]. Temozolomide + Sativex는 GBM 환자의 1 년 생존율을 증가 시켰다 [ NCT01812603 및 NCT01812616 ]. 재발성 GBM 환자에서 감소된 종양 세포 Ki67 염색 [ 59 ]. GBM 환자에서 감소된 VEGF 및 VEGFR-2 활성화 [ 60 ]. Dronabinol 치료는 원발성 뇌종양 환자에서 심각한 부작용을 일으키지 않았다 [ 61 ].
백혈병	증식 감소 및 세포 독성 나타남. 항암제에 대한 민감성 백혈병 세포 .분화 차단 억제 (Dronabinol).  유도된 세포 자멸사 .  환자 유래 백혈병 세포에서 유도 된 세포 사멸 [ 66 ]	해당 없음	말기 급성 림프모구성 백혈병 환자에서 Cannabis sativa 오일을 섭취한 후 관해가 달성 되었다 [ 69 ]. Dronabinol은 백혈병 환자의 분화 차단을 억제했다 [ 66 ].
폐암	낮은 수준은 세포 증식을 유도하거나 세포 생존을 감소시키지 않았다 . 억제된 세포 증식, 주 화성 및 침입 [ 71 , 72 ]. 마이그레이션 감소 . 억제된 숙주 면역 반응 및 종양 세포의 사멸 . NSCLC 세포의 억제된 EMT . THC가 탑재된 나노 입자는 세포 독성을 나타냈다 .	종양 성장 증가 및 종양 면역 원성 감소 . 억제된 종양 성장 및 전이 . THC가 탑재된 나노 입자는 상당한 세포 독성을 나타냈다.	해당 없음
흑색종 및 골수종	억제된 성장 및 증식 . 유도된 세포 자멸사 및 자가 포식. 유도된 자가 포식-의존성 괴사.  THC + CBD는 carfilzomib 와 시너지 효과가 있었다 . 증가된 세포 사멸 및 감소된 이동.	증식, 전이, 혈관 신생, 종양 성장 감소 및 세포 자멸사 증가.  1 : 1 비율의 THC : CBD는 종양 성장을 감소시키고 자가 포식 및 세포 사멸을 증가시켰다 . THC + Trametinib은 MEKi 내성 흑색종 세포의 생존력, 침입 및 전이를 감소시켰다 . 골수 유래 억제 세포 기능 및 분화 유도 .	해당 없음
간세포 암	감소된 세포 생존력 및 유도된 자가 포식 . PPARγ의 활성 증가. 감소된 증식, 이동,침입 및 유도된 세포 사멸 .	종양 성장 감소 . PPARγ의 활성 증가. THC + Irinotecan은 급성 치료 중 간 독성을 감소시켰다 .	해당 없음
췌장, 전립선, 결장암	감소된 세포 생존력.  유도된 세포 자멸사. THC가 탑재된 마이크로 스피어는 증식을 억제했다 .	종양의 성장 감소.	해당 없음
자궁 내막, 자궁암, 구강암	다중 약물 수송체를 발현하는 세포에서 항암제의 축적 증가. 증가된 TIMP-1 발현을 통한 침입 감소.  미토콘드리아 산소 소비를 억제하고 강한 독성을 나타냈다.	해당 없음	해당 없음
칸나비디올
유방암	유도된 세포 사멸과 자가 포식. 활성 산소종의 생산 향상과 ER 스트레스.  증식, 이동 및 침입 억제. EMT를 억제하고 악성 마커의 발현을 감소시켰다. 항암제 독소루비신과 시스플라틴에 대한 민감성 증가. 항 증식 활성에 대한 파클리탁셀 및 독소루비신의 시너지 효과.	종양 성장, 이동, 침입 및 전이 억제 . 증가된 생존 및 감소된 전이. 하향 조절된 Id1 발현.	해당 없음
폐암	유도된 세포 자멸사.  침습, 전이, 이동 감소 및 상피 표현형 회복. 림포카인 활성화 킬러 세포에 의한 용해 감수성 증가.	감소된 세포 생존력 . 종양 성장 감소. 전이 감소 .	해당 없음
신경아 교종 및 신경 모세포종	억제된 세포 증식 및 유도된 세포 자멸사 .활성 산소종 생산 증가. 열 충격 단백질의 발현 증가. 유도된 세포주기 정지. 침략 감소 .	CBD + THC + Temozolomide는 종양 성장을 감소시켰다. 종양 성장 감소 . 강화된 세포 자멸사 및 감소된 혈관 신생. 현저하게 연장된 마우스 생존.	Sativex + Temozolomide는 GBM 환자의 1 년 생존율을 39 % 증가 시켰습니다 [ NCT01812603 및 NCT01812616 ].
결장암 및 전립선 암	유도된 세포 자멸사, 세포주기 정지 및 ROS 생성. 세포 증식 감소, 세포 사멸 촉진 및 ROS 수준 상승.  GPR55에서의 길항 작용은 전이를 감소시키고 예방했다 .	항암제 bicalutamide와 docetaxel의 증가된 효과 . 비정상적인 crypt foci 폴립 및 종양 성장 감소. 상향 조절된 카스파제 -3로 인해 대장암 세포에 대한 화학 예방 . 전이 및 혈관 신생 감소.	해당 없음
골수종, 흑색종, 백혈병	감소된 세포 생존력 . 세라마이드 축적으로 인한 세포 자멸사 유도 . 감소된 P- 당 단백질 발현 및 빈블라스틴에 대한 세포 감작. 보르테조밉과 카르필조밉의 세포 독성 증가.	마우스 생존율 증가 및 종양 성장 감소 .	해당 없음
자궁 경부암, 자궁 내막 암, 난소 암	억제된 세포 성장 및 유도된 세포 자멸사 . 다중 약물 수송 기질 Fluo3, vincristine 및 mitoxantrone의 증가된 세포 내 축적 .	해당 없음	해당 없음
칸나비게롤	세포 증식에 ​​대한 중요한 억제 효과 . [14 C] 아난다미드 흡수를 억제하고 TRPV1 수용체를 활성화했다. 자극된 세포자멸사 및 ROS 생산.	TRPM8 수용체의 길항 작용으로 인한 종양 성장 감소 .	해당 없음
칸나비크로멘	억제된 세포 생존력 및 성장. 현저하게 활성화된 caspase 3/7. 상승된 세포 내 Ca 2+수준 .	해당 없음	해당 없음
칸나비디바린	세포 생존력에 대한 용량 의존적 억제 효과.	해당 없음	해당 없음
칸나비놀	고농도에서 세포 독성 효과. 증식 방지 효과 . 다중 약물 수송체 ABCG2를 억제하고 mitoxantrone의 축적을 촉진했다 .	해당 없음	해당 없음
테트라 하이드로 칸나비바린	고농도에서 세포 독성 효과 .	해당 없음	해당 없음

 

 

 

 

테트라 하이드로 칸나비놀(THC)의 임상 결과

한 연구에 따르면 암세포성 성상 세포종이 있는 두 명의 환자에서 종양이 3 년에 걸쳐 퇴행했으며 두 환자 모두 기존의 보조 치료를 받지 않은 것으로 나타났습니다.

 

그러나 대마초는 같은 기간 동안 흡입을 통해 섭취되었으며, 이는 대마초가 종양 퇴행에 중요한 역할을 함을 시사합니다.

안타깝게도 이러한 환자들의 대마초 사용 유형, 강도 또는 빈도에 대한 세부 정보는 제공되지 않았습니다 . [ 58 ].

 

또 다른 연구에서 말기 급성 림프모구성 백혈병 환자에게 Cannabis sativa를 투여했습니다.

오일 (일반적으로 다른 칸나비노이드보다 THC 함량이 더 높음)은 환자가 칸나비노이드 치료에만 집중되어 있었기 때문에 대마초 오일의 효과로 인해 관해를 달성할 수 있었습니다.

 

2016 년 두 부분으로 구성된 임상 연구에서 다형성 교모세포종 환자에서 TMZ와 Sativex (THC : CBD 1 : 1)의 효과를 조사한 결과 병용 치료가 1 년 생존율을 39 %까지 높일 수 있음을 발견했습니다 ( NCT01812603 및 NCT01812616 ). 

 

파일럿 임상 연구는 재발성 다형성 교모세포종 환자에서 THC 치료의 잠재력을 조사했습니다.

THC는 시험관 내에서 종양 세포 증식을 억제하고 2 명의 환자에게 투여했을 때 종양 세포 Ki67 면역 염색을 감소시켰습니다 [ 59]. 

 

또 다른 연구에서 다형성 교모세포종을 앓고 있는 2 명의 환자에게 THC를 종양 내 주사하면 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수준을 감소시킬뿐만 아니라 VEGF-2 수용체 활성화를 감소시킬 수 있었습니다 [ 60 ]. 

 

Dronabinol은 CNS 부작용의 위험으로 인해 중추 신경계 암에 제한적으로 사용되었지만 최근 연구에 따르면 원발성 뇌종양이 있는 참가자는 다른 연구에서 보고한 것과 동일한 정도의 부작용을 경험하지 않았습니다.

 

그러나 이 연구는 적은 수의 참가자로 인해 제한되었으며 사용된 드로나비놀 복용량은 다른 연구에 비해 낮았습니다 (10mg). [ 61]. 

 

2000 년과 2010 년 사이에 화학 요법을 받은 소아암 환자들에게 드로나비놀을 저용량으로 투여하여 어린이의 보조 구토제로서의 잠재적인 사용을 결정했습니다.

 

그들은 환자의 60 %가 Dronabinol [ 134 ]에 긍정적인 반응을 보였습니다 . 

Dronabinol은 또한 백혈병을 앓고 있는 2 명의 환자에서 분화 차단을 억제했습니다 [ 66 ]. 

 

마지막으로, 한 연구에서 완화 치료에서 암 환자에 대한 THC의 효과를 테스트한 결과 일일 복용량이 일반적으로 잘 견디며 거의 50 %의 환자가 전반적인 웰빙 개선을 경험했습니다 [ 135 ].

 

 

 

칸나비디올 (CBD)의 임상 결과

Cannabidiol (CBD)은 대마초 종에 존재하는 주요하고 가장 광범위하게 연구된 식물 칸나비노이드 중 하나입니다.

Cannabidiol은 신체의 체내 칸나비노이드 시스템 내에서 다양한 생리적 표적에 결합합니다. 

 

의료 환경에서 CBD는 가장 일반적으로 경구 투여되며 일반적으로 오일로 준비됩니다. 

Cannabidiol은 중독성이 없으므로 치료제로서의 잠재력이 THC와 같은 향정신성 효과를 갖는 다른 칸나비노이드보다 더 매력적입니다.

 

CBD를 사용한 치료는 폐, 유방암, 결장, 전립선, 흑색종, 백혈병, 자궁 경부, 뇌, 신경 모세포종 및 다발성 골수종 암 세포에서 여러 가지 유익한 항암 효과를 나타 냈습니다.[ 27 , 136 ] 

 

2016년, 두 부분으로 구성된 임상 시험은 다형성 교모세포종 환자에서 Temozolomide와 함께 Sativex (1 : 1 THC : CBD)의 효과를 평가하기 위해 수행되었으며, 1 년 생존율을 39 %까지 높일 수 있음을 발견했습니다. 

( NCT01812603 및 NCT01812616)

 

또 다른 연구에서는 완화 치료를 받고 있는 암 환자에서 CBD의 효과를 테스트한 결과, CBD의 일일 복용량이 일반적으로 잘 견디며 환자의 50 %가 상태가 전반적으로 개선된 것으로 나타났습니다 [ 135 ]. 

 

 

 

 

 

CBD의 항 종양 활동 (세포 자멸사, 치료 민감성, 자가 포식, 종양 세포 성장). 

CBD는 수용체 TRPV1 / 2, TRPA1 및 PPARγ에 대한 작용제 역할을 합니다.

CBD는 수용체 CB1 / CB2의 역작용제 및 수용체 GPR55 및 TRPM8의 길항제로 작용합니다.

CBD는 유출 수송체 P-gp 및 MRP1을 억제하여 다중 약물 내성을 역전시킵니다.

CBD는 MRP1 펌프 LPI를 억제하고 GPR55를 사용하는 자가 분비 루프는 세포 증식을 감소시킵니다.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8071421/

 

 

 

 

apoptosis를 유도하는 cannabidiol (CBD)의 제안된 메커니즘.

(1) CBD는 세포막의 중앙 및 말초 수용체에 결합합니다.

(2) 이것은 미토콘드리아 스트레스와 활성 산소종 (ROS) 생성을 초래합니다.

(3) Noxa 활성화로 이어지고, 따라서 (4) 카스파제 캐스케이드 활성화로 이어지며, 이는 (5) 아폽토시스를 초래합니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6801525/

 

 

 

 

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