제니스테인 genistein

 

Genistein은 isoflavones, phytoestrogens 및 polyphenols로 분류되는 화합물입니다. 

콩, 감자 또는 콩과 같은 많은 제품에서 발견됩니다. 

 

지방 조직을 감소시키고 지방 세포의 세포 분화를 억제하며 지방 유전 과정을 예방합니다.

또한 콜레스테롤과 트리글리세리드 수치를 낮춥니다.

근 위축 및 손상을 예방하는 근육 보호 효과를 나타내며 근육량의 성장에도 영향을 줍니다.

일반적으로 스트레스 호르몬이라고 불리는 코르티솔의 농도를 감소시켜 지방 대사와 골격에 부정적인 영향을 미칩니다. 또한 포도당 수송을 지원하고 탄수화물 대사를 조절하여 인슐린 저항성을 감소시킵니다.

 

 

Genistein은 주로 세포 자멸사, 세포주기 및 혈관 신생을 변경하고 전이를 억제함으로써 다양한 유형의 암에 대한 화학 요법제 역할을 합니다. 

 

카스파제, B 세포 림프종 2 (Bcl-2) 관련 X 단백질 (Bax), Bcl-2, 키네신 유사 단백질 20A (KIF20A), 세포 외 신호 조절 키나제 1/2 (ERK1 / 2), 핵 전사 인자 κB (NF-κB), mitogen-activated protein kinase (MAPK), NF-κB 억제제 (IκB), Wingless 및 통합 1 β-catenin (Wnt / β-catenin) 및 phosphoinositide 3 kinase / Akt (PI3K / Akt ) 신호 전달 경로는 항암의 분자 메커니즘, 제니스테인의 치료 효과로 작용할 수 있습니다.

 

Genistein은 또한 아드리아 마이신, 도세탁셀 및 타목시펜과 같은 잘 알려진 항암제와 시너지 작용을 보여 병용 요법에서 잠재적인 역할을 제안합니다.

 

 

콩 제품 섭취는 아시아 인구에서 유방암 및 전립선 암 발병률이 낮기 때문이며, 이는 주로 genistein이라는 이소 플라본의 존재 때문입니다. 

다른 이소 플라본과 비교할때, 제니스테인은 17β- 에스트라디올과 구조적으로 유사하고 약한 에스트로겐 활성을 갖는 것으로 관찰되었습니다.

에스트로겐 수용체 (ER)에 대한 17β-estradiol, ER-α에 대해 4 % 결합 친화력, ER-β에 대해 87 %로 경쟁하여 호르몬 관련 암 치료에 유리한 역할을 합니다

 

 

제니스테인과 암

 

Biogenesis 과정에서 제니스테인은 본질적으로 글리코실화된 형태로 주로 포도당 분자와 함께 존재합니다. 

 

제니스테인은 제네스테인 글리코시드로 섭취되지만 섭취 후 소장에서 탈당화 과정이 일어나고 유리 제니스테인 아글리콘이 체내에 흡수되어 항암 효과를 비롯한 다양한 약리 효과가 나타납니다.

제니스테인 외에도 제니스테인 글리코시드와 같은 합성 유도체는 시험관 내에서 평가할 때 항암 활성을 갖는 것으로 보고 되었습니다.

 

제니스테인 배당체의 항암 효능은 부착된 당 그룹에 따라 다릅니다.

 

예를 들어, 제니스테인에 아세틸화된 당 하이드록실을 첨가하면 종양 세포에 대한 선택성이 더 높아졌습니다.

제니스테인과 그 유도체의 항암 효능은 표적 분자에 대한 선택성에 따라 다른 유형의 암에서 다르다는 점에 유의할 가치가 있습니다.

 

 

제니스테인의 항암 효과를 매개하는 분자 메커니즘

 

 

간 암

이소 플라본이 간암 위험과 관련이 있는지 확인했다.

이 연구는 간염 바이러스에 감염된 중년 일본 여성과 남성의 이소 플라본과 원발성 간암 발생 사이에 연관성이 없음을 보여주었다.

 

In vitro 실험에서 이소 플라본은 간세포 암종 세포 ( HCC) 에서 세포 사멸을 유도합니다.

Genistein은 세포 자멸사 및 세포주기 조절에 대한 활성의 결과로 HCC 진행에 영향을 미칠 수 있으며, HCC 에서 전이 과정의 유망한 억제제로 작용합니다. 

 

여러 연구에서 다른 항암제와 함께 투여했을 때 제니스테인의 시너지 효과도 보고했습니다. 

예를 들어, TNF 관련 세포 사멸 유도 리간드 (TRAIL)는 TNF 수퍼 패밀리의 구성원이며, 많은 인간 암 세포주가 TRAIL 유도 세포 사멸에 난치성이 있음이 밝혀졌습니다. 

MAPK 활성화를 억제하기에 충분한 무독성 농도의 제니스테인을 사용한 치료는 인간 간세포 암종 Hep3B 세포를 TRAIL 매개 세포 자멸사에 민감하게 만듭니다.

 

Genistein은 또한 인간 간세포 암종에 대한 삼산화 비소 (ATO)의 세포 독성 효과를 강화합니다.

ATO는 고형 종양 치료에서 제한된 치료 이점을 가지고 있습니다.

genistein은 Akt 및 NF-κB를 억제하여 시험관 내에서 인간 HCC 세포주 (15–20 μM genistein)에 대한 ATO의 증식 억제 및 세포 사멸 유도 효과를 강화하고 누드에서 종양 성장 및 혈관 신생 모두에 대한 억제 효과를 극적으로 증가시킵니다. 

 

In vivo 연구에서 Bel 7402 세포가 주입된 수컷 BALB / C nu / nu 마우스의 종양 성장은 대조군 마우스와 비교하여 50mg genistein / kg 체중으로 처리했을 때 상당히 지연되었습니다.

Genistein은 세포 자멸사 및 세포주기 조절에 대한 활동의 ​​결과로 HCC 진행에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

간암의 다른 동물 모델인 HCC- 보유 랫트에서 제니스테인이 세포 증식을 효율적으로 억제하고 세포 사멸을 유도한 것으로 보고 되었습니다.

사실, 올리브 오일에 15mg genistein / kg 체중 현탁액을 투여하면 이러한 HCC 보유 쥐에서 caspase-3 활성을 자극하고 증식 세포 핵 항원 (PCNA)을 현저하게 감소 시켰습니다.

 

 

위암

체외 연구에서 원발성 위암 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있었습니다.

인간 위암 세포주 BGC-823에서 제니스테인 처리는 세포 증식을 억제하고 용량과 시간에 따라 세포 사멸을 유도했다. 

이 모델에서 분자는 전사 인자 NF-κB의 활성화에 상당한 억제 효과를 발휘하여 cyclooxygenase 2 (COX-2) 단백질 농도를 감소시켰습니다.

 

G2 / M 세포주기 정지를 유도하는 제니스테인의 능력은 SGC-7901 및 BGC-823 세포에서 테스트되었습니다. 

여기에서 genistein은 phosphatase 및 tensin homolog (PTEN)의 상향 조절에 의해 Akt 활성화를 억제했습니다. 

이 사건은 Ser642에서 Wee1의 인산화를 감소시키고 Thr15에서 세포 분열주기 단백질 2 동족체 / 사이클린 의존성 키나제 1 (Cdc2 / Cdk1)의 인산화를 증가시켜 G2 / M 정지를 초래했습니다.

 

자가 재생이 가능하고 화학 요법 약물에 내성이있는 종양 세포의 하위 집단인 위암 줄기 세포 (GCSC)가 질병의 재발을 담당한다는 것을 시사합니다. 

저용량의 제니스테인 (15μM)으로 처리된 위암 세포는 자기 재생 능력, 약물 내성 및 종양 발생성과 같은 GCSC 유사 특성을 억제했습니다.

 

GCSC에서 genistein은 종양 발생 뿐만 아니라 암 줄기 세포 및 전형적인 GCSC 표면 마커인 CD44의 과발현에도 관여하는 Hedgehog 신호 전달의 활성화제인 신경 교종 관련 종양 유전자 계열 징크 핑거 1 (Gli1)을 억제할 수 있습니다.

보다 상세하게는 MKN45에서 분류된 GCSC에서 Gli1 및 CD44 발현 수준이 genistein에 의해 하향 조절되는 것으로 나타났습니다.

또한, CD44 세포의 높은 세포 이동 능력은 genistein에 의해 차단되어 암 줄기 세포와 유사한 특징을 표적으로 하여 위암 치료에 효과적인 약제가 될 수 있음을 시사합니다.

 

생체 내 연구에서 발암 물질 치료 25주 후, 제니스테인 (30mg / kg 체중)을 매일 주사하면 위 점막의 표지 지수와 혈관 수를 감소시키고 위암 발병률을 현저히 감소시켜 세포 자멸사를 증가시키고 혈관 신생을 감소시켰음을 보여주었다.

 

또한, 인간 위암의 암 악액질 발생 및 악성 진행을 조사하기 위해 만들어진 마우스에서 이소 플라본을 사용한 장기간 치료는 종양 세포 정체, 악액질 약화 및 쥐의 장기 생존을 유발하는 것으로 나타났습니다

 

 

폐암

 

여러 시험관 내 및 생체 내 연구에서 이 화합물을 단독으로 사용하거나 다른 화합물과 함께 사용했을 때 제니스테인이 폐 발암에 대한 보호 효과를 보여주었습니다.

Genistein은 소세포 폐암 (SCLC) 세포주 H446에 항암 효과를 나타냈습니다.

 

A549 폐암 세포에서 genistein (5–10 μM)은 trichostatin A (TSA)에 의해 유도된 apoptosis를 강화하고, extrinsic apoptosis 경로를 매개하는 사멸 수용체 TNF 수용체 1 (TNFR-1)의 발현을 증가 시켰습니다.

 

EGFR에서 T790M 돌연변이를 운반하는 비 -SCLC 세포주에서, EGFR 티로신 키나제 억제제인 gefitinib과 관련된 제니스테인은 Akt와 같은 성장 신호 전달 경로의 주요 조절 인자 억제 및 세포 사멸 유도로 인해 상승적인 항암 효과를 나타냈습니다.

시너지 효과는 생체 내 실험에서도 확인되었습니다.

 

genistein의 생체 이용률이 낮기 때문에 생체 내 생체 이용률이 더 우수한 유도체인 7 - difluoromethyl - 5, 4'- dimethoxygenistein (dFMGEN)에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 

시험관 내 연구는 G1 단계 정지 유도를 통해 폐암 A549 세포의 생존력을 감소시키는 데 dFMGEN의 효능을 보여주었습니다.

또한 dFMGEN은 생체 내 종양 성장을 억제하고 내성이 뛰어나 인간 폐암 치료에서 치료 잠재력을 확인했습니다 . 

 

대장암

대두 섭취는 인간 및 동물 연구에서 대장암 위험을 줄이는 것으로 밝혀졌습니다.

역학적 증거는 식물성 에스트로겐이 대장암 발병을 예방할 수 있음을 나타냅니다.

식이 리그닌과 이소 플라본 섭취는 대장암 위험을 현저히 감소시키는 것과 관련이 있다고 보고되었습니다. 

 

수많은 체외 연구에서 제니스테인의 대장암에 대한 항암 특성이 나타났으며, 이에 의해 항암 효과를 발휘하는 메커니즘이 광범위하게 조사되었습니다. 

Genistein 은 대장암 진행 조절에 중요한 역할을하는 PI3K / Akt 경로의 활성을 약화시켜 대장암 세포 성장을 효율적으로 억제합니다.

 

대장암 세포에서 제니스테인은 ER 및 종양 억제 유전자의 발현에도 영향을 미칩니다.

또한 Wingless 및 통합 1 (Wnt) 신호 전달 경로를 억제하여 DLD-1 세포주에서 제어되지 않은 세포 성장을 차단할 수 있습니다.

특히, genistein은 SW480 인간 결장암 세포주에서 프로모터 영역에서 히스톤 아세틸화를 유도하여 Wnt 신호 전달 경로 길항제인 Dickkopf 관련 단백질 1 (DKK1)의 유전자 발현을 강화했습니다.

 

수컷 Sprague-Dawley 쥐에서 대장암의 화학적 유도제로 azoxymethane을 사용한 생체 내 연구에 따르면 임신부터 13 주까지 체중 kg 당 140mg genistein을 먹인 쥐는 Wingless 및 통합 1 β-catenin의 하향 조절을 나타냈습니다.

 

 

유방암

 

여러 사례 대조 연구는 콩 섭취와 유방암 위험 사이에 역관계를 보여주었습니다.

일본에서 잦은 된장국과 이소플라본 섭취가 유방암 위험 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 

분명히 대두와 대두 함유 식품의 화학 예방 효과는 이소 플라본 함량과 관련이 있습니다.

 

Genistein은 여러 유방암 세포주에서 세포 사멸을 유도하고 항암제와 병용시 시너지 억제 효과를 촉진했습니다. 

예를 들어, genistein은 저 침습 (ER- 양성) MCF-7 및 고침습 (ER- 음성) MDA-MB-231 유방암 세포주 (10–100μM)에서 세포 자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다.

 

제니스테인을 MDA-MB-231 세포에서 아드리아 마이신 및 도세탁셀과 함께 사용하고 BT-474 유방암 세포에서 타목시펜과 함께 사용했을 때 시너지적 proapoptotic 효과도 설명되었습니다 .

 

genistein은 유방암 및 전립선암 세포에서 유방암 성장 억제 단백질 BRCA1 및 BRCA2 종양 억제 유전자의 발현과 BRCA1 및 BRCA2 경로에 관련된 많은 유전자의 과발현을 유도합니다.

 

그러나 1-10 μM 농도에서 ER 양성 유방암 세포주의 증식과 에스트로겐 민감성 유전자 발현을 자극하는 제니스테인의 역설적 효과를 강조하는 것이 중요합니다.

이러한 저농도에서 genistein은 타목시펜 관련 유방 종양 예방을 폐지하지만 ER 음성 및 타목시펜 내성 유방암 세포에는 효과가 없습니다 . 

 

제니스테인이 함유된 제품의 섭취가 에스트로겐 의존성 유방암을 가진 폐경기 여성에게 안전하지 않을 수 있습니다.

 

이러한 논란의 여지가 있는 결과는 인간 임상 연구에서 확인되었습니다.

어떤 경우에는 정제된 제니스테인이 54mg /d 의 용량으로 섭취했을 때 유방 조직에 악영향을 미치지 않는 에스트로겐 효과를 나타내지 않았던 반면, 다른 사람들은 프로 에스트로겐을 발견했습니다.

따라서 ER-α에 대한 제니스테인의 작용제 활성을 고려할 때, ER- 양성 유방암이 확립된 여성에서의 사용을 신중하게 고려해야합니다.

 

 

Genistein 대사 산물 및 암

제니스테인은 주로 산화, 황화, 글루쿠로니드화, 수산화 또는 메틸화를 통해 대사되는 것으로 보고 되었지만  제니스테인 대사 산물이 항암 특성에 미치는 영향은 명확하게 이해되지 않았습니다. 

 

5,7,3 ', 4'- 테트라 하이드록시 이소플라본 (THIF) 및 THIF의 2 개의 글루타티닐 접합체와 같은 대사 산물이 제니스테인으로 처리된 T47D 종양 형성 유방 상피 세포에서 확인되었습니다.

THIF가 혈관 신생 및 내피 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났기 때문입니다.

제니스테인 치료 중 THIF의 형성은 세포주기 정지, 세포 증식 억제 및 T47D 세포에서 관찰된 p38 MAPK와 같은 신호 전달 경로의 활성화에 중요한 역할을 할수 있다는 점에 주목할 가치가 있습니다.

 

또한 과산화수소 및 활성 산소종의 형성과 함께 THIF의 o- 퀴논으로의 산화는 DNA 가닥 파손을 유도합니다.

이것은 운동 실조 모세 혈관 확장증과 Rad3 관련 키나아제 (ATR) 신호 전달 경로의 활성화로 이어지며, 이는 DNA 손상 체크 포인트 제어에 관련된 키나아제를 활성화 합니다.

 

 

결론 및 권고

Genistein은 아드리아 마이신, 도세탁셀 및 타목시펜과 같은 잘 알려진 항암제와 관련될때 상승 작용을 나타내기 때문에 이러한 화합물에 포함될 수 있습니다. 

 

그러나 제니스테인과 다른 생리 활성 식물 화학 물질은 이점이 있으며 동시에 두 가지 상반되는 특징, 즉 높은 다방성 및 낮은 생체 이용률이 있습니다. 

 

다방성은 주어진 화합물이 세포의 여러 수준에서 작용하여 암의 발생 및 발달에 관련된 여러 생화학적 경로 (즉, 세포주기 정지, 아폽토시스, 세포 사멸)를 동시에 유발하는 능력을 나타냅니다. 

 

최종 결과는 상대적으로 낮은 농도로 세포에 존재하더라도 특정 약물의 효능을 향상시킬 수있는 시너지 효과입니다. 

 

식이에 존재하는 제니스테인의 혈장 농도는 항암 반응을 유발하는 실험 모델에 필요한 농도보다 훨씬 낮습니다.

사실 제니스테인이 식단에 존재하는 다른 생리활성 화합물과 함께 저농도로 흡착되면 우리는 식단에서 파생되는 과다한 개별 화합물에 기인하는 상승 작용 메커니즘에서 발생하는 다발성 항암 효과를 가정할 수 있습니다. 

또는 우리는 또한 genistein이 저용량에서 고용량에서 측정된 것과 다른 효과를 가지고 있다는 가설을 세울 수 있습니다.

 

호르몬 의존성 및 비의존성 암세포 모두에서 세포 성장을 억제하는 제니스테인의 능력은 용량 의존적입니다. 

사실, 제니스테인 농도가 낮은 나노몰 농도에서 수백 나노몰로 증가하면 ER-β의 우선적인 활성화가 손실되고 제니스테인이 두 ER (α 및 β)를 활성화 합니다. 

따라서 적어도 다른 유방암에서 ER 아형의 비율과 genistein의 농도는 호르몬 조절 유전자 발현과 세포 운명에 대한 최종 효과에 강하게 영향을 미칩니다 .

 

[참고]

https://academic.oup.com/advances/article/6/4/408/4568643