Doxycycline 독시사이클린 항암효과 총정리

독사사이클린 항암 효과 요약

포도당과 지방대사 차단를 차단한다.

저산소증 치료제다

CD44 및 ALDH1 발현의 양적 감소

p53, p21 및 Fas / FasL-cascade 관련 유전자의 전사 활성화

Bcl-xL 및 Mcl-1의 발현을 감소.

MMP 억제제.

 

저산소증은 암세포에서 줄기세포 특성을 만든다.

암줄기세포는 암 진행, 종양 재발, 전이 화학 및 방사선 내성 촉진한다.

따라서 저산소성 종양 미세 환경을 표적으로 삼는 "저산소증 특정" 치료제가 중요하다.

 

암줄기세포의 만성 저산소증이 특정 스트레스 반응을 유도하여

i) ROS 생산을 증가시키고

ii) 미토콘드리아 생물 발생 (biogenesis)을 증가시킨다.

 

이러한 저산소성 암 줄기세포를 독시사이클린으로 처리하면 CSC 전파를 효과적으로 차단이 가능하다는 말.

 

지방산 산화 FAO와 관련된 상당한 수의 대사효소가 만성 저산소증 동안 상향 조절된다는 것

=FAO가 미토콘드리아 생물 발생 및 CSC 증식과 밀접한 관련이 있다

=독시사이클린이 FAO를 억제한다.

 

=정균성 항생제. 단백질 합성을 억제하여 항균 효과를 발휘.

=리보솜의 16S rRNA에 결합하여 억제.

=Doxycycline은 대부분의 신체 조직, 체액 및 /또는 충치로 쉽게 확산된다.

=간과 위장관에서 대사되며 소변으로 2/3 대변으로 1/3이 배설된다.

=신기능 장애 환자에도 투여 가능

=치아발달과 변색에 영향, 12세 미만은 투여하지 말것.

=Clostridium difficile 관련 설사 (CDAD) 및 항생제 관련 위 막성 대장염 발생할수 있다.

=위장장애 및 식도염 궤양발생 보고, 음식이나 우유와 함께 복용 권장. 밤늦게 먹지 말것.

 

Doxycycline으로 저산소 암 줄기 세포 (CSC)를 표적으로 삼는 것 : 항 혈관 형성 요법 최적화를 위한 시사점

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5593549/

 

종양 미세 환경의 저산소증은 궁극적으로 암 진행, 종양 재발 및 먼 전이, 화학 및 방사선 내성을 촉진하는 중요한 음성 예후 인자입니다 [ 1 , 2 ].

따라서 모두 저산소성 종양 미세 환경을 표적으로 삼기 위해 새로운 "저산소증 특정" 치료제를 연구합니다.[ 3 , 4 ].

그러나 이러한 "저산소증에 특화된"전략과 항암제는 여전히 파악하기 어렵습니다.

 

아마도 또 다른 접근법은 저산소증을 치명적인 종양 미세 환경의 강력한 동인으로 만드는 기본 세포 요인이 무엇인지 더 잘 이해하는 것입니다.

예를 들어, 저산소증은 암세포에서 줄기 세포 특성을 유발할 수도 있다고 알려져 있습니다 . [ 1 – 4 ]

따라서 "줄기"의 증가는 실제로 저산소증과 불량한 예후 및 약물 내성의 임상적 연관성을 설명할 수 있습니다 [ 1 – 7 ].

 

CSC의 만성 저산소증이 특정 스트레스 반응을 유도하여

i) ROS 생산을 증가시키고

ii) 미토콘드리아 생물 발생 (biogenesis)을 증가시킨다.

 

놀랍게도, 이러한 저산소성 CSC를 ROS 제거제 (Mito-TEMPO) 또는 미토콘드리아 생물발생 억제제 (Doxycycline)로 처리하면 저산소성 CSC의 전파를 효과적으로 차단합니다.[ 8 ], [ 9 – 11 ]

 

우리는 독시사이클린이 저산소성 CSC를 단독으로 또는 Paclitaxel과 같은 다른 화학 치료제와 조합하여 특별히 표적화하기 위한 항암제로 재사용될 수 있는 가능성에 대해 논의합니다.

또한, 우리는 Doxycycline이 Paclitaxel 내성인 저산소성 CSC의 하위 분획을 효과적으로 표적으로 삼는것을 직접 입증합니다.

 

 

만성 저산소증은 미토콘드리아 생물 발생 (biogenesis)과 CSC 증식을 자극합니다

=저산소증은 미토콘드리아 질량을 최대 2배까지 증가시켰다.

=만성 저산소증은 미토콘드리아 biogenesis와 암 줄기세포 활동의 증가를 유도하며,

=이 두 과정이 기능적으로 연결될 수 있음을 시사한다.

 

미토콘드리아 생물 발생의 억제제인 Doxycycline은 저산소증으로 인한 CSC 활성의 전파를 표적으로 하고 멈춥니다.

=독시사이클린은 정상 산소 상태에서보다 훨씬 더 효과적으로 저산소증에 의한 유선 형성을 억제한다.

=Doxycycline은 정상 산소 및 저산소 조건 모두에서 효과적이지만 실제로는 만성 저산소증 치료 후에 더 효과적이다.

=Doxycycline은 일반적으로 기존의 화학 요법에 강하게 저항하는 저산소성 CSC의 전파를 표적으로 삼을 수 있다.

 

Doxycycline은 paclitaxel과 같은 기존 화학 요법에 대한 저산소성 CSC의 민감도를 증가시킵니다.

=저산소성 CSC는 파크리탁셀 치료에 매우 내성이 있다.

=독시사이클린을 병용하면 CSC 내성을 놀라울 정도로 억제합니다.  

=따라서, Doxycycline이 일반적으로 저산소 종양 미세 환경에 의해 유도되는 Paclitaxel 약물 내성을 퇴치하기 위해 Paclitaxel 치료에 추가로 사용될 수 있다고 제안합니다.

 

만성 저산소증에 노출된 암세포의 대사 표현형 및 단백질 프로파일링

=만성 저산소증 후에는 정지된 대사상태에 있는것으로 보인다. ATP 생산 감소, 해당과정 속도도 크게 감소.

=HYOU1 (저산소증 상향 조절 단백질 1)은 170배 이상 과발현되었다.

=중요한 것은 HYOU1 (일명 Orp150)은 미토콘드리아 단백질 폴딩에 관여하는 것으로 알려진 열 충격 단백질 70 계열에 속하는 미토콘드리아 보호자 단백질이며 저산소 상태에서 세포 보호를 부여합니다 [ 13 , 14 ].

=또한 OXPHOS 복합체의 일부인 다른 단백질도 거의 7배 증가한 NDUFV2와 같이 상향 조절되었다.

 

만성 저산소증은 ALDH와 같은 CSC 마커를 유발합니다.

=ALDH 는 유세포 분석에 의해 CSC 활동을 탐지하고 풍부하게하기 위한 잘 확립된 CSC 마커입니다 [ 15 – 17 ].

 

=돌연변이된 ALDH2 대립 유전자로 인한 ALDH2의 효소 활성이 감소하면 식도암 및 구강 인두암의 가능성이 높아진다.

=혈액에서 대사된 아세트 알데히드는 실험실 동물에서 발암 물질로 나타났습니다 . 

=ALDH2 * 2는 구강 인두암, 식도암, 위암, 결장암 및 폐암의 확률 증가와 관련이 있습니다.

=그러나 그들은 혈중 ALDH2 * 2 수치 증가와 간암 위험 증가 사이에 연관성이 없음을 발견했습니다.

=ALDH1은  유방암에서 잠재적으로 중요하고 불량한 예후 인자임을 발견했습니다. [10]

 

만성 저산소증은 산화 스트레스를 유발합니다 : 미토콘드리아 항산화제인 Mito-TEMPO는 유방 형성을 중단시킵니다

=만성 저산소증, 산화 스트레스, 줄기 증가,  => 항산화제가 유선 형성을 억제

=Mito-TEMPO는 화학적 미토콘드리아 표적 신호를 포함하는 TEMPO의 미토콘드리아 표적 형태입니다 [ 8 ].

=따라서 미토콘드리아 산화 스트레스가 저산소증으로 인한 '줄기'의 주요 원인 중 하나라고 결론지었다.

 

만성 저산소증은 HIF-1α 발현을 수정하지 않고 p44 / 42-MAPK 신호를 활성화합니다.

=HIF1- 알파는 저산소증의 급성 영향에 대해 잘 알려진 전사 매개체.

=HIF1- 알파는 예상대로 급성 저산소 상태에서 강하게 상향 조절되지만 만성 저산소 상태에서는 감지되지 않았다.

=반대로, 활성화된 phospho-ERK-1 /2의 수준은 급성 저산소증에 의해 불변, 만성 저산소증에 의해 유의하게 상승.

=이 두개의 매우 다른 신호전달 분자는 저산소증 유발 스트레스 반응의 다른 단계에서 대사 신호 전달에 기여할수 있다.

=만성 저산소증에 의한 ERK-1 /2의 활성화는 앵커리지 독립적 성장을 향상시키는 핵심 자극을 제공할 수 있다.

 

미토콘드리아 생물발생 (biogenesis) 및 CSC 증식에서 지방산 산화 (FAO)의 역할 조사

=지방산 산화 (FAO)는 지방산이 미토콘드리아와 퍼옥시좀에서 분해되어 아세틸 -CoA를 생성하여 TCA / Krebs주기에 들어갈 수 있는 과정입니다. =이 과정에서 각 아세틸 -CoA 분자에 대해 생성된 에너지가 산화되어 1 개의 GTP 및 11 개의 ATP 분자가 생성됩니다.

=미토콘드리아 FAO와 관련된 상당한 수의 대사 효소가 만성 저산소증 동안 상향 조절된다는 것.

=FAO가 미토콘드리아 생물 발생 및 CSC 증식과 밀접한 관련이 있음을 시사합니다.

=FAO는 발프로산 (FDA 승인 약물)에 의해 기능적으로 자극될 수 있고 Etomoxir 및 Perhexiline과 같은 CPT 억제제에 의해 억제될 수 있습니다.

=흥미롭게도 독시사이클린 또는 해당 작용 억제제 (2-DG 및 비타민 C)의 사용은 CSC 증식에 대한 발프로산의 자극 효과를 무시하기에 충분했습니다.

 

Doxycycline이 저산소성 CSC를 구체적으로 근절하기 위해 재배치될 수 있는 무독성 FDA 승인 항생제라고 제안.

 

Bevacizumab (Avastin)과 같은 혈관신생 억제제와 Doxycycline의 병용을 제안.

=혈관 형성 및 CSC 증식을 효과적으로 차단하여 궁극적으로 항 혈관신생 요법을 더 효과적으로 만듭니다.

 

Doxycycline을 사용한 치료는 CSC 전파에 대한 Valproic acid의 자극 효과와 싸우기에 충분했다.

 

 

 

 

독시사이클린과 아지스로마이신 그리고 비타민C 정맥주사 요법

blog.daum.net/health-life/64

Doxycycline, Azithromycin 및 Vitamin C (DAV)

 

 

미토콘드리아 생성 억제제인 Doxycycline이 초기 유방암 환자의 암 줄기 세포 (CSC)를 효과적으로 감소시킵니다 : 임상 파일럿 연구

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2018.00452/full

 

미토콘드리아는 박테리아에서 진화했기 때문에 독시사이클린을 포함한 FDA 승인 항생제의 많은 종류가 실제로 미토콘드리아를 표적으로 삼습니다. 

우리의 임상 파일럿 연구는 경구 독시사이클린을 사용한 단기 수술 전 치료가 초기 유방암 환자에서 CSC를 감소시키는 지 여부를 결정하는 것을 목표로 했습니다.

 

Doxycycline은 수술 전 14 일 동안 매일 200mg 씩 경구 투여하였다. 

 

독시사이클린 사용 후 줄기 표지자 CD44에서 통계적으로 유의미한 감소를 나타냈습니다

보다 구체적으로, CD44 수치는 독시사이클린으로 치료받은 9 명의 환자 중 8 명에서 17.65 ~ 66.67 % 감소했습니다.

대조적으로, 단 한 명의 환자 만이 CD44가 15 % 증가한 것으로 나타났습니다.

전반적으로 이것은 거의 90 %의 긍정적인 응답률을 나타냅니다.

또 다른 줄기의 마커인 ALDH1에서도 비슷한 결과가 얻어졌습니다.

대조적으로, 미토콘드리아, 증식, 세포 사멸, 신생 혈관 형성의 마커는 두 그룹간에 모두 유사했습니다.

 

결론적으로 CD44 및 ALDH1 발현의 양적 감소는 전임상 실험과 일치하며 독시사이클린이 생체 내 유방암 환자의 CSC를 선택적으로 근절할 수 있음을 시사합니다 . 

 

 

 

 

일반적으로 처방되는 복용량은 항암 효과를 나타냅니다.

www.naturalmedicinejournal.com/journal/2019-10/doxycycline-treatment-early-breast-cancer

 

미토콘드리아 생성 억제제인 독시사이클린은 초기 유방암 환자의 암 줄기 세포 (CSC)를 효과적으로 감소시킵니다.

독시사이클린 치료 과정에서 단순히 비타민 C와 베르베린을 추가하면 항암 효과를 높일 수 있습니다.

 

미국 식품의 약국은 1967년에 처음으로 독시사이클린을 광범위한 항생제로 승인했습니다.

표준 용량은 하루 200mg입니다. 

진화론적 의미에서 미토콘드리아는 박테리아의 후손이며 박테리아 성장을 억제하기 위해 더 자주 사용되는 항생제에 민감합니다. 

Doxycycline은 이미 암 환자의 감염 치료에 사용되고 있으며 특히 림프종에서 예기치 않은 관해에 대한 사례보고가 있었습니다.

 

2017년 4월 Zhang 등은 줄기 세포 표현형이 유방암으로 전환되는 단계를 억제하는 독시사이클린의 작용을 설명했습니다.

Lisanti의 그룹은 시험관 내에서 비타민 C 및 베르베린과 결합할때 독시사이클린의 효과가 최적화된다고 보고했습니다. (여기서 검토중인 임상 시험의 유방암 환자는 독시사이클린만 투여 받았습니다. 비타민 C와 베르베린은 연구 프로토콜에 포함되지 않았습니다.)

그들은 독시사이클린 내성 CSC 집단을 표적으로 삼는 2 개의 천연 제품 (즉, 비타민 C, 베르베린)과 6 개의 임상 승인된 약물 (즉, 아토바쿠온, 이리노테칸, 소라페닙, 니클로사미드, 클로로퀸, 스티리펜톨)을 확인했습니다.

 

2019년 4월, 아지트로마이신을 추가하면 독시사이클린과 비타민 C 조합의 효과를 더욱 높일수 있다고 합니다. 

 

 

 

Doxycycline은 PANC-1 췌장암 세포에서 Apoptosis를 유도합니다

ar.iiarjournals.org/content/29/10/3995

 

인간 췌장암 세포주 PANC-1에서 독시사이클린의 항 종양 효과를 조사하였다,  또한 강력한 혈관 신생 인자인 인터루킨 (IL) -8의 발현에 대한 독시사이클린의 효과를 조사했습니다.

 

20 μg /ml를 초과하는 경우, 독시사이클린의 세포 독성 효과는 PANC-1 세포에서 G1-S 세포주기 정지 및 DNA 단편화를 동반했습니다.

Doxycycline은 p53, p21 및 Fas / FasL-cascade 관련 유전자의 전사를 일관되게 활성화하는 동시에 Bcl-xL 및 Mcl-1의 발현을 감소시킵니다.

세포 독성 수준 이하의 독시사이클린 (5μg / ml)은 내인성 및 파클리탁셀 유도 IL-8 발현을 억제했습니다.

마우스 이종 이식 모델에서 독시사이클린 처리는 종양 성장을 80 %까지 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

결론 : 이러한 데이터는 독시사이클린이 proapoptotic 유전자를 활성화하고 IL-8 발현을 억제하며 antiapoptotic 유전자를 억제함으로써 항 종양 효과를 발휘함을 시사한다.

 

 

 

 

 

골육종에서 금속단백분해효소(MMP) 억제제로서의  독시사이클린

clinicalsarcomaresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13569-020-00128-6

 

골육종은 주로 젊은 집단에 영향을 미치는 매우 공격적인 원발성 뼈 종양입니다. 

진단된 대부분의 사례는 진단 당시 먼 거시 및 미세 전이를 가지고 있습니다.

neoadjuvant 및 adjuvant 요법을 사용한 수술 적 절제술은 환자의 전체적이고 무병 생존을 향상시킵니다.

합성 테트라사이클린인 독시사이클린은 항생제 또는 화학요법제로 작용하는 것으로 밝혀졌습니다.

항신생물 역할은 전립선암, 장암, 중추 신경계 암 및 골육종과 같은 다양한 유형의 암에서 중요한 시험관 내 및 생체 내 실험으로 밝혀졌습니다.

 

종양 확장의 여러 단계에서 금속 단백 분해 효소 (MMP)의 억제는 가장 잘 알려진 메커니즘입니다.

 

MMP는 섬유 아세포, 백혈구 및 혈관 평활근과 같은 다양한 정상 세포에서 분비되는 분자입니다.

종양 세포와 같이 증식 가능성이 높은 세포에서 골육종에서 MMP는 과발현되는 것으로 밝혀졌습니다.

MMP는 골육종 세포가 주로 폐의 먼 부위에서 생존하고 성장하며 전이를 생성하도록 돕습니다.

 

Doxycycline은 MMP 기능을 억제하여 세포 외 기질 및 기본 막 분해를 차단합니다.

 

결과적으로 골육종 세포는 침입 및 전이 능력을 상실합니다.

또한 독시사이클린은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 분비를 제거하고 항 혈관 형성 작용으로 순환 영양분의 공급을 박탈합니다.

 

 

국소 부위에서 먼 부위로 종양 전이에 대한 신생 혈관 형성의 역할.

(1) 원발성 골육종 세포의 국소 증식 및 확장.

(2) MMP는 VEGF의 과발현을 유발하여 새로운 혈관을 형성합니다.

(3) MMP에 의한 세포 외 기질과 기저막의 분해는 악성 세포가 혈관에 침입하는 것을 돕는다.

(4) 먼 기관의 혈관 내피 세포에서 체포된 골육종 세포.

(5) 종양 세포는 그들이 부착되는 혈액 순환에 따라 먼 부위로 이동합니다.

(6) 이차 종양은 충분한 신 생물 혈관 네트워크를 형성하기 위해 MMP를 분비합니다.

(7) 먼 조직의 골육종 세포는 성숙한 전이성 종양을 생성합니다 .