BRCA 1, 2 에 대한 대책

BRCA = 유방암 유전자

이 유전자는 모든 인간에게 있다. 

BRCA 유전자는 유방암을 유발하지 않는다. 실제로 이 유전자는 일반적으로 유방암 예방에 큰 역할을 한다. 암과 통제되지 않은 종양 성장으로 이어질수 있는 DNA 파손을 복구하는데 도움을 준다. 그래서 BRCA 유전자는 종양억제 유전자로 알려져 있다.

 

BRCA 돌연변이

소수의 사람들 (400 명 중 약 1 명 또는 인구의 0.25 %)이 돌연변이 된 BRCA1 또는 BRCA2 유전자를 가지고 있다. 

BRCA 돌연변이는 유전자를 구성하는 DNA가 어떤식으로든 손상 될 때 발생합니다.

BRCA 유전자가 돌연변이 되면 깨진 DNA를 복구하고 유방암을 예방하는데 더 이상 효과적이지 않을 수 있다. 이 때문에 BRCA 유전자 돌연변이가 있는 사람들은 유방암에 걸릴 가능성이 더 높고 어린 나이에 암에 걸릴 가능성이 더 높다. 돌연변이 유전자의 운반자는 유전자 돌연변이를 자손에게 전달할 수도 있다.

 

BRCA 돌연변이 위험

여성 8 명 중 1 명 (약 12 %)이 평생 유방암 진단을 받을 것으로 추정된다. 그러나 특정 유전적 돌연변이가 있는 여성은 평생 동안 질병에 걸릴 위험이 더 높다. BRCA1 돌연변이가 있는 여성의 55 ~ 65 %가 70 세 이전에 유방암에 걸릴 것으로 추정된다.  BRCA2 돌연변이가있는 여성의 약 45 %가 70 세까지 유방암에 걸릴 것이다.

치료를 통해 유방암을 극복한 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이가있는 여성은 두 번째 암에 걸릴 확률이 평균보다 높은 것으로 보인다. 이를 재발이라고 한다. BRCA1 돌연변이와 관련된 암은 삼중 음성 유방암일 가능성이 더 높으며, 이는 더 공격적이고 치료하기 어려울 수 있다.

그러나 유방암 진단을 받은 여성의 10 % 미만이 BRCA 돌연변이를 가지고 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 또한 조기발견을 통해 대부분의 유방암 사례를 성공적으로 치료할 수 있다. BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이가 있는 사람에게도 마찬가지이다.

 

 

BRCA 돌연변이 검사를 받아야 하는 순서

=어머니의 여동생이 비정상적인 BRCA 또는 PALB2 유전자를 가지고 있는 경우 다음으로 검사할 사람은 어머니.

=어머니가 음성이면 (유전자 이상이 없는 경우), 돌연변이가 자녀에게 전달되지 않았기 때문에 검사를 받을 필요가 없다.

=어머니의 검사가 양성이면 검사를 받기로 결정할 수 있다.

=비정상 유전자에 대해 양성 검사를 받으면 다음으로 검사할 사람은 형제 자매 및 / 또는 성인 자녀입니다. 그들 중 누구라도 양성 반응을 보인다면, 그들은 자신의 자녀에게 돌연변이를 물려줄 수 있습니다. 음성으로 테스트되면 돌연변이를 전달할 수 없습니다.

 

 

유방 절제술이 BRCA 보균자를 위한 유일한 옵션인가?

아니요. 일부 여성은 양측 유방 절제술을 선택하지만 유방암 위험을 줄이는 다른 방법이 있다. 

여기에는 월별 자가 유방 검사, 1 년에 두 번 임상 유방 검사, 연간 유방 X 선 촬영 및 연간 유방 MRI가 포함된다.

유방암 위험을 줄이는 약물 인 화학 예방도 옵션이 될 수 있다.

현재로서는 난소암에 대한 효과적인 검사 기술이 없다. 고위험 환자는 초음파 또는 CA-125라는 혈액 검사를 고려할 수 있지만 이러한 검사는 초기 단계에서 난소암을 발견하는데 효과적인 것으로 알려져 있지 않다. 

BRCA 돌연변이가 있고 출산을 마친 경우, 난소암 위험을 줄이기 위해 난소와 난관을 제거하는 것이 좋다 (보통 35-40 세 정도). 난소 절제술이라고 하는이 절차는 또한 유방암 위험을 줄이고 전반적인 사망 위험을 77 % 감소시키는 것과 관련이 있다. 

 

BRCA 돌연변이 유전자를 보유한 경우 유방이 문제가 아니라 난소가 문제가 될듯하네요 (40% 정도)

유방절제술을 할것인가 말것인가? 의 문제와 아울러 난소 절제술 문제가 선택의 대상이네요

의사측의 권유는 하는게 유리하다고 설명하고 최종 선택은 네가 해라는 식이군요

수술의 장점을 설명했지 수술 안할땐 어떻게 할수 있다는 정보는 듣지 못하는 듯한데 이 글의 진행을 더 보고 마지막에 다시 스스로 판단할 기회를 가지시기 바랍니다.

 

 

자 그러면 BRCA를 막을수 있는 것은 없을까?

 

PARP 억제제가 막을수 있습니다. 그럼 PARP 억제제가 무엇이며 어느정도로 효과가 있는지 살펴보겠습니다.

먼저 PARP는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제의 약자인데 이 또한 BRCA 처럼 DNA를 복구하고 수리합니다.

그러면 PARP 억제제라는 것은 복구하고 수리를 방해, 즉 빠르게 성장하는 암세포에서 복제를 방해하여 우선적으로 세포를 사멸시키는 역할을 합니다.

PARP1을 억제하는 약물은 이러한 방식으로 다중 이중 가닥 절단을 형성하고 BRCA1, BRCA2 또는 PALB2 돌연변이가 있는 종양에서는 이러한 이중 가닥 절단을 효율적으로 복구할 수 없어 세포가 죽게됩니다.

암세포만큼 자주 DNA를 복제하지 않고 돌연변이된 BRCA1 또는 BRCA2가 없는 정상 세포는 여전히 상동성 복구 기능을 수행하여 PARP의 억제에서 생존할 수 있습니다.

PARP 억제제는 촉매 작용을 차단하는 것 외에도 DNA에 PARP 단백질을 포획합니다. 이것은 복제를 방해하여 비 암성 세포보다 빠르게 성장하는 암세포에서 우선적으로 세포 사멸을 유발합니다.

종양억제인자 PTEN이 없는 일부 암세포는 중요한 상동성 재조합 성분인 Rad51의 하향 조절로 인해 PARP 억제제에 민감할 수 있지만 다른 데이터는 PTEN이 Rad51을 조절하지 않을 수 있음을 시사합니다. 따라서 PARP 억제제는 많은 PTEN 결함 종양에 효과적일 수 있습니다. (예 공격적 전립선 암 ).

산소가 부족한 암세포 (예 : 빠르게 성장하는 종양)는 PARP 억제제에 민감합니다.

과도한 PARP-1 활성은 과도한 염증으로 인한 뇌졸중, 심근 경색, 신경 변성 및 기타 여러 질병의 병인을 악화시킬 수 있습니다. 따라서 PARP-1 억제에 의한 염증 감소는 이러한 상태를 완화할 수 있습니다.

en.wikipedia.org/wiki/PARP_inhibitor

 

PARP 억제제가 BRCA 돌연변이 암에서는 더 효과적이다 라는 말.

 

 

최고의 PARP 억제제는?

Talazoparib는 PARP를 포획하는데 가장 높은 효능을 보이며 , olaparib 및 rucaparib 보다 100 배 더 높은 단일 제제 세포 독성을 나타냅니다 . niraparib 은 olaparib 및 rucaparib 보다 PARP를 포획하는데 더 높은 효능을 나타내며 , veliparib 의 PARP 포획 능력이 가장 낮습니다

 

대표적인 약이름 :  제쥴라(니라파립), 린파사(올레파립), 루브라카(루카파립)

 

난소암 환자는 많은 재발과 치료주기를 겪으며, 사용 가능한 화학요법제 없이 재발 간격이 단축됩니다. 또한 환자는 치료 중단 후 사망합니다. 일부 환자는 화학 요법의 독성 효과를 견딜 수 없습니다.

따라서 약물을 필요한 시간과 전체 용량으로 투여할 수 없으므로 화학 요법의 효과가 현저히 감소하고 화학 요법 내성의 위험이 증가하며 더 이상 약물을 사용할 수없는 시점을 앞 당깁니다.

PARP 억제제 시대의 도래와 함께 BRCA1 / 2 돌연변이 난소암 환자는 백금 기반 화학 요법에 대한 CR / PR 이후 PARP 억제제 유지 요법으로 치료됩니다.

PARP 억제제 유지 요법의 기간이 늘어남에 따라 재발이 무기한 지연될 것으로 예상됩니다.

가까운 미래에, BRCA 돌연변이 관련 난소 암은 만성 질환이 될 것으로 예상되며 PARP 억제제 유지를 통해 OS 혜택을 얻을 수 있습니다.

이 사건은 난소 암 치료의 획기적인 사건이 될 것입니다. 난소 암 환자의 사망 곡선은 곧 평준화 될 것입니다.

BRCA1 / 2 돌연변이 난소암 환자에서 PARP 억제제 유지 요법의 전례없는 PFS 이점을 고려할 때, 이해를 높이기 위해 비 BRCA1 / 2 돌연변이 난소암에 대한 PARP 억제제 유지 요법에 대한 임상 시험을 가능한 한 빨리 시작해야합니다.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6519338/

 

 

 

PARP 억제제와 관계하거나 직접 억제하는 약들은?

 

벤즈이미다졸 유도체는 각각 DNA 복제 및 복구 메커니즘에 관여하는 두 가지 핵심 단백질인 PARP-1 및 DHODH에 대한 잠재적 이중 억제제로 보고되었습니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088338/

 

 

많은 허브 식물에 존재하는 알칼로이드 화합물인 베르베린은 산화성 DNA 손상을 유도하고 암세포에서 상동성 재조합 복구 (HRR)를 하향 조절할 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 베르베린과 PARP 억제제 니라파립이 난소암 세포에 합성 치사 효과가 있음을 입증했습니다. 산화성 DNA 손상은 난소암 세포에서 베르베린에 의해 크게 유도되었습니다. 또한 베르베린에 의해 RAD51의 수준과 HRR의 용량도 감소했습니다. 이에 따라 PARP는 베르베린 치료에 반응하여 과 활성화되었습니다. 베르베린과 니라파립을 함께 처리한 암세포는 세포 자멸사를 크게 증가 시켰고 생체 내 종양 성장을 현저하게 감소시켰다.

 

PARP 억제제는 임상 시험에서 광범위하게 테스트 되었으며 HRR에 결함이 있는 암에 특히 효과적인 것으로 나타났습니다. PARP는 주로 단일 가닥 파손 (SSB) 수리에 사용됩니다. PARP가 억제되면 더 많은 SSB가 S 단계 동안 DSB로 변환됩니다. S 기의 DSB는 주로 HRR에 의해 수리되며, 수리하지 않으면 BRCA1 / 2- 결핍 세포의 경우처럼 세포 사멸로 이어질 수 있습니다. 따라서 PARP 기능 장애와 HRR 결함은 종합적으로 치명적입니다.

PARP 억제는 HRR 결함이 흔하기 때문에 난소암 관리에 특히 매력적인 전략입니다.

 

그러나 HRR이 완전히 기능하는 많은 유형의 암의 경우 PARP 억제제의 적용이 제한될 수 있습니다. 일부 최근 연구에 따르면 HRR은 curcumin, berberine 및 artesunate와 같은 특정 천연 작은 분자에 의해 손상될 수 있습니다.

이러한 작은 분자는 잠재적으로 HRR이 본질적으로 결함이 없는 악성 종양으로 PARP 억제제의 적용을 확장할 수 있습니다. 중요한 것은 베르베린과 아르테수네이트가 주로 PARP1을 포함하는 염기 절제 복구에 의해 복구되는 산화성 DNA 손상의 유도제 역할을하기 때문에 이들의 감작 효과는 산화 스트레스 유도에 의해 매개될 수도 있습니다.

즉 . PARP 억제제에 대한 암세포의 감작제로서의 역할이 기대된다.

www.nature.com/articles/cddis2017471

 

 

차 폴리 페놀이 PARP 억제를 통해 BRCA2 결핍 세포에서 합성 치사를 유발할 수 있음을 보여주었습니다 .

이 결과는 차 폴리 페놀이 인간 전립선 암 세포에서 세포주기 진행의 섭동을 유도한다는 이전 연구와 일치합니다.

차에서 발견되는 이러한 유형의 분자는 정상 및 돌연변이 BRCA2 유형 모두에 여전히 건강하고 안전하다고 믿어집니다 . 또한 BRCA2 를 운반하는 세포돌연변이는 선택적으로 사멸되므로 유방암 및 난소 암과 같은 BRCA2 상태에 특이적인 종양의 형성을 방지 할 수 있습니다.

이전에 갈산을 PARP 억제제로 보고 했습니다 . 에피갈로 카테킨 갈레이트의 확인된 PARP 억제 효과는 갈로일 그룹 구조가 PARP 억제 효과 및 합성 치사율에 중요할 수 있음을 뒷받침합니다.

이 갈로일기 구조는 또한 항산화 능력과 관련이 있는 것으로 보고 되었습니다.

테아플라빈 자체에는 이러한 구조가 없습니다. 그러나 theaflavin-3-gallate는 theaflavin 유도체입니다. 이 화학 물질은 테아플라빈과 함께 홍차에서 발견됩니다. 녹차와 홍차 모두 PARP 억제 효과가있는 폴리 페놀을 포함하고 있지만 이러한 폴리 페놀의 신진 대사 및 생체 이용률은 완전히 이해되지 않았습니다.

에틸 갈레이트는 또한 PARP 억제 효과를 가질 수 있습니다. 갈로일 구조의 플라보노이드인 Myricetin은 카테콜 구조를 가진 플라보노이드인 케르세틴이 PARP 억제 효과를 나타내기 때문에 PARP 억제 효과를 가질 수도 있습니다.

 

녹차, 홍차, 케르세틴등이 PARP 억제 효과를 가진다.

즉 정상이면서 BRCA를 가진 사람은 평소에 복용하면 도움이 되고 암인 경우에도 기존의 PARP 억제제와 시너지 효과를 거둘수 있어 보인다.

 

 

BRCA 돌연변이로 인해서 안젤리나 졸리의 예방법을 꼭 해야만 하는가 하는 판단은 역시 본인들 몫입니다.

먼저 제대로 확인을 할 필요가 있겠고, 즉 이모가 BRCA 돌연변이로 인한 암이라면 엄마가 먼저 확인 해야하는 우선 순위이고 만약 엄마가 음성이라면 딸은 할 필요가 없어집니다.

엄마가 양성이면 딸은 검사해야 하고 돌연변이가 있는지를 확인해야 합니다.

만약 예방법을 시행한다면 난소가 우선대상이 되어야 할것 같습니다.

하지 않는다면 위에 나온 자료를 토대로 평소에 PARP 억제를 위한 방법을 진행하고 만약 정기적 확인 후에 암이 나타나더라도 PARP 억제제를 통해 치료될 수 있어 보입니다.

어떤 판단을 해도 자유롭진 못하지만 이 정도라도 알고 판단한다면 조금더 유리하지 않을까 합니다.

 

 

 

 

 

 

 

 

요 밑으로는 아직 공부중인 자료임, 볼 필요 없음^^

 

 

표 1. 클리닉에서 사용 가능한 PARP 억제제 비교.

자치령 대표회사표적클리닉에서의 응용평균 반감기 (시간)촉매 억제( 야생형 DT40 세포의 IC 50 , nM) [ 13 ]PARP 트래핑 효능(올라 파립 대비) [ 33 ]세포 독성( BRCA2 돌연변이 Capan-1 세포의 EC 50 , nM) [ 34 ]표시FDA 승인을 기반으로 한 임상 시험복용량

올라 파립	AstraZeneca	PARP1 PARP2 PARP3	생식 계열 BRCA 돌연변이 진행성 난소 암의 유지 치료.	연구 42 (NCT01078662) [ 35 ]	300mg 입찰가	14.9 ± 8.2	6	1	259
			BRCA 돌연변이에 관계없이 재발 성 장 액성 난소 암의 유지 치료	SOLO-2 (NCT01874353) [ 11 ] 연구 19 (NCT00753545) [ 36 ]
			생식 계열 BRCA 돌연변이 HER2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료	OlympiAD (NCT02000622) [ 9 ]
			생식 계열 BRCA 돌연변이 전이성 췌장암의 1 차 유지 관리	POLO 시험 (NCT02184195) [ 37 ]
루카 파립	클로비스 종양학	PARP1 PARP2 PARP3	생식선 및 / 또는 체세포 BRCA 돌연변이 진행성 난소 암 치료	ARIEL2 (NCT01891344) [ 38 ] 연구 10 (NCT01482715) [ 39 ]	600mg 입찰가	18 ± 1	21	1	609
			백금에 민감한 재발 성 상피 난소, 나팔관 또는 원발성 복막 암에서의 유지 치료	ARIEL3 (NCT01968213) [ 40 ]
니라 파립 (MK4827)	테사로	PARP1 PARP2	백금에 민감한 재발 성 난소 암의 유지 치료	ENGOT-OV16 / NOVA (NCT01847274) [ 41 ]	300mg QD	36	60	2	650
			상 동성 재조합 결핍 (HRD) 양성 진행성 난소, 나팔관 또는 원발성 복막 암 치료	QUADRA (NCT02354586) [ 42 ]
탈라 조파 립 (BMN-673)	화이자	PARP1 PARP2	생식 계열 BRCA 돌연변이 HER2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암의 치료	EMBRACA (NCT01945775) [ 43 ]	1mg QD	90	4	100	5
벨리 파립 (ABT-888)	애보트 연구소	PARP1 PARP2	아직 어떤 적응증도 승인되지 않았지만 2014 년에 FDA는 Veliparib에 진행된 비소 세포 폐암 (NSCLC)에 대해 희귀 약물 지정을 부여했습니다. 3 상 시험에서, veliparib는 carboplatin과 paclitaxel (NCT02470585)에 비해 BRCA 돌연변이 또는 HRD 코호트에서 무 진행 생존율을 유의하게 개선했습니다 [ 44 ]. 생식 계열 BRCA 돌연변이가있는 진행성 HER2- 음성 유방암에서 카보 플 라틴 및 파클리탁셀을 사용한 벨리 파립의 3 상 시험에서, 벨리 파리 브와 카보 플 라틴 및 파클리탁셀로 치료받은 환자의 PFS 중앙값은 위약과 카보 플 라틴 및 파클리탁셀 (BROCADE3; NCT02163694)의 12.6 개월에 비해 14.5 개월이었습니다. ) [ 45 ].			5.2	30	<0.2	> 10,000

 

 

 

 

 

 

 

 

표 2. 병용 전략에 대한 PARP 억제제의 작용 기전에 따른 PARP 억제제와 화학 요법 제의 조합 효과.

조합 효과에 대한 PARP 억제제의 작용 메커니즘결합 된 화학 요법PARP 억제제종양 유형시도단계결과에이전트 클래스화학 요법 제

PARP 촉매 활성 억제	토포 이소 머라 제 I 억제제	토포 테칸	올라 파립	진행된 고형 종양	NCT00516438 [ 67 ]	나는	최대 허용 용량 (MTD)은 토포 테칸 1.0 mg / m 2 / 일 × 3 일 + 올라 파립 100 mg 입찰로 결정되었습니다.
			벨리 파립	재발 성 자궁 경부암	NCT01266447 [ 68 ]	II	토포 테칸 0.6 mg / m 2 / 일 × 5 일 + 벨리 파리 브 10 mg 입찰 처리는 7 % 부분 반응 (PR)을 초래했습니다.
	백금 기반 억제제	카보 플 라틴	올라 파립	불응 성 또는 재발 성 유방암 및 난소 암	NCT01237067 [ 69 ]	나는	올라 파립 200 mg bid + 카보 플 라틴 AUC4로서의 MTD; CR 및 PR을 포함한 반응은 비 돌연변이 보균자에 비해 BRCA 돌연변이 보균자에서 더 높았습니다 (68 % 대 19 %)
			벨리 파립	HER2- 음성 전이성 유방암	NCT01251874 [ 70 ]	나는	MTD는 veliparib 250 mg bid + carboplatin AUC5로 설정되었습니다.
			루카 파립	진행된 고형 종양	NCT01009190 [ 71 ]	나는	조합에 대한 MTD는 240mg / 일 경구 루카 파립 및 카보 플 라틴 AUC5로 설정되었습니다.
PARP 트래핑	알킬화제	테모 졸로 미드	올라 파립	재발 성 교 모세포종	NCT01390571 [ 72 ]	나는	temozolomide 75 mg / m 2 매일 + olaparib 150 mg / day × 21 일 치료는 잘 견디며 6 개월 무 진행 생존율을 장려했습니다.
			벨리 파립	전이성 유방암 및 BRCA1 / 2 돌연변이 유방암	NCT01506609 [ 73 ]	II	BRCA 돌연변이 운반자의 반응은 총 반응률 (RR) 25 % (7/28)와 임상 적 이익률 (CBR) 50 %를 나타 냈습니다.
		미토 마이신 C	벨리 파립	전이성, 절제 불가능 또는 재발 성 고형 종양	NCT01017640 [ 74 ]	나는	혼합 치료를 위해 미토 마이신 C 10 mg / m 2 / 일 × 21 일 치료 후 Veliparib 200 mg 입찰 이 권장되었습니다.
PARP 전사 보조 인자 기능의 억제	항 대사 물질	젬시 타빈	올라 파립	췌장암	NCT00515866 [ 75 ]	나는	Olaparib 100 mg bid + gemcitabine 600 mg / m 2 / 주가 허용되었으며 2 상 시험에 권장되었습니다.
알 수없는 메커니즘	탁산	파클리탁셀	올라 파립	전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC)	NCT00707707 [ 64 ]	나는	파클리탁셀 90 mg / m 2 / 주 × 3 주 4 주 와 함께 매일 Olaparib 200 mg bid가 허용됨 ; 전체 응답률 (ORR)은 33.3 %였습니다.
				진행성 위암	NCT01063517 [ 76 ]	II	Olaparib 100 mg bid + paclitaxel 80 mg / m 2 치료는 ATM 농축 2 상 연구에서 전체 생존 및 무 진행 생존 이점을 보여주었습니다.
					NCT01924533 [ 32 ]	III	3 상 연구에서, 전체 생존 중앙값은 매주 파클리탁셀 80 mg / m 2 + 올라 파립 100 mg bid 에서 8.8 개월이었고 파클리탁셀 + 위약 그룹에서 6.9 개월이었습니다. HR 0.79, p = 0.026, 통계적 유의성 없음.

www.mdpi.com/2072-6694/12/2/394/htm

서울대