3-BP and Cancer : Pubmed 5년으로 조회

3-BP and Cancer : Pubmed 5년으로 조회,

 

 

PINK1 고갈은 비소세포성 폐암을 해당 억제제인 3- 브로모피루베이트에 민감하게 합니다 : ROS 및 미토파지의 관련

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31669882/

 

비소 세포 폐암 (NSCLC)의 병태 생리학을 이해하는데 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 이러한 신 생물은 일반적으로 내인성 화학 및 방사선 치료 저항성을 나타냅니다.

생존 시간에 의해 계층화된 환자 NSCLC 종양의 전 사체 분석은 종양 공격성과 환자 생존 시간의 분자 거버너로서 PTEN 유도 추정 키나제 1 (PINK1)을 확인했습니다.

PINK1은 적절한 미토콘드리아 회전율 (미토 파지), ATP 생성 유지 및 활성 산소종 (ROS) 격리를 보장함으로써 파킨슨 병 모델에서 신경 보호를 부여하는 것으로 나타났습니다.

 

우리의 결과는 shRNA를 통한 NSCLC 세포주 A549의 PINK1 고갈, 암 세포 증식 감소, 세포 사멸 증가, ATP 생산 감소, 미토 파지 억제 및 ROS 및 카스파제 -9 의존적 세포 사멸을 증가 시켰음을 보여줍니다.

PINK1이 고갈된 세포는 해당 억제제인 3-브로모피루베이트 (3-BP)에 더 민감하여 ATP 생성을 더욱 교란 시켰습니다. PINK1 고갈과 3-BP는 상승적으로 ROS 생산, 카스파제 -9 의존적 세포 사멸 및 추가적으로 억제된 미토 파지를 증가시켰다. 이러한 결과는 PINK1 고갈이 에너지 대사를 변화시키고 해당 작용을 억제하는 물질에 민감성을 부여함을 시사합니다. 가속화 된 종양 세포 대사를 표적으로 하는 것은 비 악성 조직을 절약하면서 임상 환경에서 유용 할 수 있습니다.

 

PINK1

= PTEN 유도 키나아제1, 스트레스로 인한 미토콘드리아 기능장애로부터 세포를 보호하는 것으로 생각됨.

= 이 유전자 돌연변이는 파킨슨 병의 한 형태를 유발함.

= 연구자들은 PTEN에 의해 ​​유도된 추정 키나아제 1의 두 가지 특수 영역이 단백질이 제대로 기능하는데 필수적이라고 믿는데. 미토콘드리아 표적화 모티프 라고하는 한 영역은 전달 주소 역할을 합니다. 단백질이 만들어진 후 이 모티프는 미토콘드리아로 전달되도록 합니다. 키나제 도메인이라고 하는 또 다른 영역은 아마도 단백질의 보호기능을 수행합니다.

 

미토파지

= 오토파지에 의한 미토콘드리아의 선택적 분해, PINK1과 파킨단백질에 의해 조절됨.

= 세포를 건강하게 유지하는데 중요(손상된 미토콘드리아를 선택적으로 제거)

= 미토 파지는 변화하는 세포 대사 요구, 정상 상태 미토콘드리아 회전율 및 적혈구의 세포 분화와 같은 특정 세포 발달 단계 동안 미토콘드리아 수를 조정하는 데 필요하다.

=그러나 암에서의 미토파지는 아직 완전히 이해되지는 않았다. 어떤면에서는 종양 촉진과 관련이 있다

 

PTEN : Phosphatase and tensin homolog

 

암에서 PINK1이 과발현 되어있나?

과발현 되어있다면 PINK1을 억제하며 3BP를 쓴다면 치료효과는 더욱 크겠다?

PINK1 억제제는 무엇? =셀라스트롤(celastrol)

 

 

 

3- 브로모피루베이트는 반응성 산소종 및 카스파제 의존 미토콘드리아 경로를 통해 인간 결장암 세포에서 TRAIL 유도 세포 자멸사를 강화합니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31491344/

 

종양 괴사인자 (TNF) 관련 세포사멸 유도리간드 (TRAIL)는 정상세포에 대한 독성을 최소화하는 유망한 항암 사이토카인입니다. 그럼에도 불구하고 대부분의 원발성 암은 종종 본질적으로 TRAIL 내성이거나 TRAIL 치료 후 내성을 얻을 수 있습니다.

본 연구는 대장암 세포 (HT-29)에 대한 강력한 항암제인 3-bromopyruvate (3-BP)와 TRAIL 병용의 억제 효과를 조사하고자 하였다.

본 연구의 결과는 3-BP 및 TRAIL을 병용한 치료가 3-BP (54 %) 또는 TRAIL (11 %) 단독 치료에 비해 HT-29 세포의 증식을 더 큰 범위 (88.4 %)로 억제하는 것으로 나타났습니다.

대조적으로 3-BP와 TRAIL의 조합은 정상 세포 (HEK-293) (8.4 %)의 증식에 유의 한 억제 효과가 없었다.

세포 역학 수준에서 현재의 연구는 3-BP가 반응성 산소종 생성, Bax의 상향 조절, Bcl-2 및 서바이빈의 하향 조절, 사이토 솔로의 사이토크롬 c 방출 및 카스파제 -3의 활성화를 통해 인간 결장암 세포를 TRAIL 유도 세포자멸사에 민감하게 만들었다는 것을 보여주었습니다.

정상 세포에서 3-BP, TRAIL 또는 이들의 조합은 활성 산소종 수준, 사이토 크롬 c 방출 및 카스파 제-3 활성에 큰 영향을 미치지 않았습니다.

따라서 3-BP와 TRAIL의 조합은 대장암 치료를 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있습니다.

 

종양 괴사인자(TNF, Tumor necrosis factor)

= 종양 괴사인자 알파 또는 TNFα로 명명 된 경우, 전신 염증에 관여하는 세포 신호단백질 (사이토카인)이며 급성기 반응을 구성하는 사이토카인 중 하나입니다.

= T 헬퍼세포, 자연 살해세포, 호중구, 비만세포, 호산구 및 뉴런과 같은 다른 많은 세포 유형에 의해 생성 될 수 있지만, 주로 활성화된 대식세포에 의해 생성됩니다.

= TNF의 주된 역할은 면역세포의 조절. 내인성 발열 원인 TNF 는 발열 , 세포 사멸 , 악액질 , 염증 을 유도하고 종양 형성 , 바이러스 복제 를 억제하고 IL-1 및 IL-6 생성 세포를 통해 패혈증에 반응할 수 있습니다.

= TNF 생산의 조절 장애는 알츠하이머 병 , [6] 암 , [7] 주요 우울증 , [8] 등 다양한 인간 질병과 관련되어 있습니다.

 

TNF 관련 세포사멸 유도리간드 (TRAIL)

= 세포 사멸 과정을 유도하는 리간드 역할을 하는 단백질.

= 대부분의 정상 조직 세포에서 생산되고 분비되는 사이토카인.

 

 

 

Ehrlich 복수 암종의 치료 전략으로서 해당 과정과  자가포식의 이중 억제

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32198814/

 

암세포는 세포 성장을 유지하고 항상성을 산화 환원하기 위해 추가적인 생합성 요구를 가지고 있습니다.

당분해와 자가포식은 이러한 생합성 요구에 연료를 공급하고 재활용하는데 중요합니다.

이 암세포 대사의 가소성은 치료 저항에 참여합니다.

현재 연구는 암에서 해당 과정과 자가포식의 이중 표적화의 치료 효능을 평가하기 위해 고안되었습니다.

3-브로모피루베이트 (3-BP; 항 당분해 억제제) 및 하이드록시 클로로퀸 (HCQ;자가포식 억제제)을 사용하여 Ehrlich 복수 암종 (EAC) 보유 마우스에서 항 종양 활성을 입증합니다.

3-BP와 HCQ의 조합은 EAC 그룹 및 개별 치료 그룹에 비해 종양 복수 부피 및 세포 수를 현저하게 감소시킵니다.

강화된 항 종양 활성은 헥소 키나아제 비활성화, 세포 보호 자가 포식 억제, 항산화 활성 상승 및 산화 스트레스 수준 감소를 동반합니다.

이러한 결과는 효과적인 치료 전략으로 암에서 두 경로를 모두 표적으로 삼는 것을 제안합니다.

 

 

 

전이성 전립선 암 세포는 3- 브로모피루브산에 매우 민감합니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30928407/

 

3-Bromopyruvate (3-BP), 알킬화제 및 해당 억제제는 다제 내성 암세포에도 효과적일 수있는 유망한 항암제입니다.

이 연구의 목적은 3-BP가 쥐 (MAT-LyLu 및 AT-2)와 인간 (DU-145 및 PC-3) 전이성 전립선 암 세포주의 생존과 이동성에 어떤 영향을 미치는지 조사하는 것이 었습니다.

연구된 모든 전이성 전립선 세포주는 3-BP ( 4-26μM의 IC 50) 에 매우 민감했습니다 .

3-Bromopyruvate는 1 시간 처리 후 5-10μM 농도에서도 세포 이동을 크게 줄였습니다.

이 화합물은 또한 세포 ATP와 GSH를 고갈시키고 액틴 세포 골격을 파괴했습니다.

얻은 데이터는 3-BP가 잠재적으로 전이성 전립선 암 치료에 유용할 수 있으며 특히 전이를 제한하는데 효율적일 수 있음을 시사합니다.

 

 

 

난소암 치료의 치료 전략으로서 해당 과정과 글루타민 분해의 이중 억제

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28969010/

 

암세포 대사는 세포 성장과 세포 분열의 생합성 요구를 지원하고 산화 환원 (redox) 항상성을 유지하기 위해 필요합니다. 이 연구는 난소암 세포 성장에 대한 포도당과 글루타민의 효과를 테스트하고 해당 과정과 글루타민 분해 사이의 상호 관계를 탐구하기 위해 고안되었습니다.

SKOV3, IGROV-1 및 Hey 난소 암 세포주는 세포 독성, 세포주기 진행, 세포 사멸 및 ATP 생산을 분석하여 포도당, 피루 베이트 및 글루타민 의존성에 대해 분석되었습니다.

MTT 분석에 의해 결정된 바와 같이, 포도당은 세포 성장을 자극하는 반면 포도당, 글루타민 및 피루 베이트의 조합은 세포 증식을 가장 많이 자극했습니다.

또한 2-deoxy-glucose (2-DG)와 3-bromopyruvate (3-BP)는 세포 자멸사를 유도하여 G1 단계 세포주기 정지 및 해당 활동 감소를 유발했습니다.

더욱이, 2-DG는 저용량의 아미노 옥시 아세테이트 (AOA)와 조합하여 난소암 세포주에서 세포 성장 억제에서 2-DG에 대한 민감성을 상승적으로 증가시켰다. 이러한 연구는 해당 과정과 글루 타미노 분해의 이중 억제가 난소암 치료를 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.

 

 

 

3‑Bromopyruvate는 DR5의 인산화된 AMPK 매개 상향 조절을 통해 인간 유방암 세포를 TRAIL로 유도된 세포 사멸에 민감하게 합니다.

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30132536/

 

이전 연구에 따르면 종양 괴사인자 관련 세포사멸 유도리간드 (TRAIL)에 의한 세포사멸에 대한 유방암 세포의 감수성은 세포막에 있는 죽음 수용체의 발현과 관련이 있습니다.

그러나 약물 내성은 암 치료에서 TRAIL의 사용을 제한합니다.

수많은 연구에 따르면 세포 사멸을 유도하는 사멸 수용체는 소포체 (ER) 스트레스 반응에 의해 상향 조절됩니다.

항암제인 3‑Bromopyruvate (3‑BP)는 해당 과정을 방해하여 세포 성장을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다.

현재 연구에서 3‑BP는 사망수용체 5 (DR5)의 상향 조절을 통해 유방암 세포를 TRAIL 유발 세포사멸에 시너지적으로 감작 시켰음을 입증했습니다.

더욱이, 우리는 포도당 관련 단백질 78 (GRP78)과 CCAAT- 인핸서 결합 단백질 상동 단백질 (CHOP)의 단백질 수준이 3‑BP로 치료한 후 증가했음을 발견했습니다.

Bax (MCF‑7 세포에서) 및 caspase‑3 (MDA‑MB‑231 세포에서)의 발현은 3‑BP 및 TRAIL과의 병용 치료 후 증가한 반면 항-아폽토시스 단백질 Bcl‑2의 발현은 감소했습니다.

이 효과를 조절하는 분자 메커니즘을 조사하기 위해 3‑BP에 의해 활성화되는 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)의 발현을 결정했습니다.

인산화된 AMPK는 3‑BP로 처리한 후 상향 조절된다는 것이 입증되었습니다.

특히 AMPK 억제제인 화합물 C는 3‑BP의 효과를 역전 시켰습니다.

마지막으로, 누드 마우스의 MCF‑7 세포 이종 이식편에서 3‑BP 및 TRAIL의 상승적 항 종양 효과가 관찰되었습니다.

 

AMPK억제제

; 독소루비신, 우롤리틴B, 히스피둘린, 데 메틸렌 베르베린, 도르소 모르핀.

 

AMPK활성화제

; 레스베라트롤, 펜포르민, 유포르비아 스테로이드, 닐로티닙, 7-메톡시 이소플라본

 

3-bp가 AMPK를 활성화 한다는.

 

 

 

3- 브로모피루베이트가 복수 림프종을 갖는 쥐 숙주에서 면역학적, 간 및 신장 항상성에 미치는 보호 및 회복 효과 : 대 식세포의 틈새 의존성 차등 역할의 의미

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29689702/

 

3- 브로모피루베이트 (3-BP)는 유망한 항종양성 잠재력을 가지고 있지만, 종양 보유 숙주에서 간 및 신장 기능에 대한 면역학적 항상성에 미치는 영향은 불분명합니다.

따라서, 면역학적, 신장 및 간 항상성에 대한 돌턴 림프종 (DL)으로 지칭되는 흉선종 기원의 점진적으로 성장하는 종양을 갖는 쥐 숙주에 대한 3-BP 투여의 효과를 조사하였다.

종양 보유 숙주에 3-BP (4mg / kg)를 투여하면 종양 성장과 관련된 흉선 위축 및 비장 비대가 역전되었으며, 세포 생존 및 비장, 골수 및 종양 관련 대식세포 (TAM)의 레퍼토리가 변경되었습니다.

종양관련 대식세포(TAM)는  증가된 식균 작용, 종양 제거 활동 및 IL-1 및 TNF-α의 생산을 나타냈습니다.

3-BP로 유도된 TAM의 활성화는 IFN-γ에 의해 매개되는 간접적인 성질을 가졌다.

+ & CD8 + ) 및 NK 세포는 3-BP 투여 된 종양 보유 마우스에서 증가를 보였다.

더욱이, 3-BP 투여는 새로 단장된 간 및 신장 기능과 함께 혈청 내 면역 조절 사이토카인의 조절을 촉발시켰다.

이 연구는 3-BP 투여된 종양 보유 숙주에서 림프성 기관 항상성의 회복에 있어 변경된 사이토카인 균형, 부위별 차등 대 식세포 기능 및 골수 형성의 역할을 나타냅니다.

이러한 관찰은 항 종양 작용을 최적화 하기 위한 안전성 문제의 평가와 함께 3-BP의 항 종양 작용의 기본이되는 대체 메커니즘을 이해하는데 오래 지속될 것입니다.