암세포는 화학 요법으로 인한 세포 사멸 및 자가 포식과 관련된 세포 사멸 경로를 피하기 위한 새로운 메커니즘을 개발했습니다.
화학 요법이 상호 배타적이지 않은 방식으로 이러한 세포 사멸 경로를 표적으로 할 수 있다는 발견에 따라 이 두 경로 사이의 상호 관계에 대한 새로운 발견이 나타나고 있습니다.
원래 "자가포식 관련 단백질"이라고 생각되었던 핵심 단백질은 이제 세포자멸사를 유도하거나 억제하는데 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.
유사하게, 세포자멸사 억제 단백질은 또한 자가포식과 관련된 세포 사멸을 차단할 수 있습니다.
한 가지 예는 자가포식 단백질인 Beclin 1과 항아폽토시스 단백질 Bcl-2에 의해 형성된 복합체로, 이는 자가포식 관련 세포 사멸을 억제합니다.
연구원들은 화학 요법을 더 잘 설계하기 위해 이 복합체를 형성/방해하는 추가 메커니즘을 조사해 왔습니다.
이 리뷰는 Bcl-2와 Beclin 1이 암 발달과 약물 내성에서 하는 역할과 Bcl-2:Beclin 1 복합체가 autophagy와 apoptosis 사이의 전환에서 역할을 강조할 것입니다.
키워드: Apoptosis, autophagy, Bcl-2, Beclin 1, Gossypol, BH3 모방체
자가포식은 기아 또는 병원체 감염과 같은 세포 스트레스에 의해 활성화된 이화작용 경로이며, 이어서 자가포식 소체라고 하는 이중막 소포에 의해 단백질 및 세포소기관이 삼켜집니다.
Autophagy는 세포 적응뿐만 아니라 세포 생존 또는 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.
생존과 세포 사멸 모두에서 역할을 하는 자가포식의 능력은 직관적이지 않습니다.
또한 autophagy는 종양 억제 특성을 나타내므로 autophagy의 결핍은 세포 변형 및 종양 발달로 이어집니다.
대안적으로, 암세포는 스트레스가 많은 종양 미세 환경, 화학 요법 및 방사선 요법으로 인한 손상과 관련된 세포 생존을 유도함으로써 자가포식의 이점을 이용할 수도 있습니다.
따라서 자가포식은 종양 억제 작용을 나타내지만 약물 및 방사선 내성과 관련된 발암성을 부여할 수도 있습니다.
apoptosis의 억제는 autophagy를 유도하는 반면 autophagy 억제는 apoptosis를 유발한다는 것은 잘 알려져 있습니다.
아폽토시스 및 자가포식 관련 세포 사멸 사이의 상호 관계와 관련된 "토글 스위치" 또는 조절 메커니즘을 확인하는 것은 최적의 화학 요법을 만들고 암세포 성장을 억제하는데 필수적입니다.
이러한 조절 메커니즘을 이용하는 것은 암 치료제 개발을 위한 새로운 표적을 제공할 수 있습니다.
Bcl-2:Beclin 1 상호작용은 자가포식을 조절합니다
Bcl-2 계열의 단백질인 Bcl-2, Bcl-xL 및 Mcl-1은 잘 알려진 항-세포사멸 매개체입니다.
autophagy를 억제하는 그들의 역할
Bcl-2 단백질의 세포 보호 기능은 Bax와 Bak을 길항하여 세포 사멸을 방지하는 능력에서 비롯
Bcl-2 상동성 3(BH3) 도메인 전용 단백질인 Beclin 1은 자가포식의 필수 개시자입니다.
Beclin 1은 주요 autophagic 단백질을 pre-autophagosomal 구조로 모집하여 Beclin 1, Vps34 및 Vps15로 구성된 핵심 복합체를 형성합니다.
또한 Beclin 1은 세포가 autophagy 또는 apoptosis를 겪는지 여부를 결정하는 핵심 요소입니다.
Beclin 1은 BH3 도메인을 통해 항세포자멸사 Bcl-2 계열 구성원과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.
이 상호작용은 Beclin 1이 pre-autophagosomal 구조를 조립하는 것을 방지하여 autophagy를 억제합니다.
apoptosis와 autophagic 관련 세포 사멸을 모두 억제하는 Bcl-2와 Bcl-xL의 이중 역할은 이 단백질을 이상적인 화학 요법 표적으로 만듭니다.
(-)-gossypol, obatoclax 및 ABT-737과 같은 BH3 모방체는 Bcl-2:Beclin1 상호작용을 방해하고 현재 임상 시험을 진행중입니다.
유망한 새로운 치료법이 될 뿐만 아니라, BH3 모방체는 아래에서 논의되는 바와 같이 자가포식-아폽토시스 조절 경로에 대한 추가적인 통찰력을 제공합니다.
Beclin 1 및 Bcl-2 발현 수준은 autophagic-apoptotic 스위치를 조절합니다
Beclin 1 및 Bcl-2의 발현 수준은 종양 형성 및 화학 요법 동안 세포가 세포 사멸 또는 자가 포식에 저항하는지 여부에 대한 주요 결정 요인입니다.
종양 형성 동안 자가포식의 역할을 조사하는 초기 연구에서 Beclin 1이 종양 억제인자로 확인되었습니다.
초기 연구에 따르면 Beclin 1 발현은 정상 상피 세포에 비해 암세포에서 더 낮았습니다.
BECN1 의 이형접합 파괴(Heterozygous disruption)는 종양형성을 촉진하는 반면, 과발현은 종양형성을 억제합니다.
임상 연구에 따르면 유방암 및 난소암의 40~75%에서 BECN1 이 손실되는 것으로 나타났습니다.
또한 BECN1 의 하향 조절이 많은 유형의 암에서 나타났으며 불량한 예후와 관련이 있습니다.
따라서 Beclin 1의 감소된 발현은 활성 산소종과 유전독성 스트레스를 생성하는 손상된 세포 소기관의 자가포식 제거를 감소시켜 세포 변형을 초래합니다.
Bcl-2 발현은 많은 인간 암에서 상향조절되며 화학요법제 및 방사선 요법에 대한 암의 내성을 매개합니다.
Bcl-2는 유방암 환자의 60%에서 과발현됩니다.
또한 Bcl-2 발현이 양성인 유방암 환자는 Bcl-2 발현이 적은 환자에 비해 화학 요법에 대한 반응이 좋지 않습니다.
Bcl-2 발현을 억제하는 것은 세포자살과 자가포식을 유도함으로써 약물 치료의 효능을 증가시키는 것으로 나타났습니다.
Bcl-2 발현과 Beclin 1에 대한 환자 스크리닝은 환자 치료에 어떤 유형의 화학 요법 또는 병용 요법을 사용해야하는지 결정하는데 중요합니다.
Bcl-2와 Beclin 1 사이의 상호 작용을 조사하는 초기 발견은 과발현/억제 연구를 사용하여 수행되었습니다.
실험과정과 내용은 원 논문을 참고하도록 하고 결론적으로 Bcl-2가 autophagy에 억제 효과를 발휘한다는 것.
Bcl-2는 autophagy 및 apoptosis와 관련된 세포 사멸을 모두 억제할 수 있습니다.
Bcl-2는 Bak/Bax에 결합하여 세포자멸사를 방지합니다.
Bcl-2는 Beclin 1에 결합하여 pre-autophagosomal 구조의 조립을 방지하여 autophagy를 억제합니다.
Cellular localization and binding partners
Beclin 1 및 Bcl-2 발현 수준 외에도 세포 국소화는 Bcl-2:Beclin 1 상호작용이 자가포식 및 세포자멸사에 미치는 영향에 관한 결정 요인입니다.
초기 연구에서는 Bcl-2와 Beclin 1이 소포체(ER)와 미토콘드리아에서 상호작용하는 것으로 나타났습니다.
그러나 Bcl-2:Beclin 1이 ER에 국한된 경우에만 autophagy가 억제되는 것으로 보입니다.
Beclin 1과 Bcl-2는 다른 세포 위치에서 추가적인 autophagy 조절 단백질과 복합체를 형성할 수 있습니다.
Bcl-2는 Beclin 1에 직접 결합하고 Beclin 1의 활성제를 격리함으로써 Beclin 1에 의한 자가포식을 조절할 수 있다.
Bcl-2:Beclin 1 복합체를 파괴하고 자가포식을 유도할 수 있는 단백질이 더욱 분명해지고 있습니다.
염색질 관련 핵 단백질 및 세포외 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMP)인 고이동성 그룹 상자 1(HMGB1)은 자가포식을 유지하는 데 중요한 새로운 Beclin 1 결합 단백질입니다.
HMGB1 및 BNIP3과 같은 경쟁 단백질은 Bcl-2 또는 Beclin 1과 경쟁하여 자가포식을 유도하는 또 다른 메커니즘을 보여줍니다.
인산화 조절
Beclin 1 및 그 조절 단백질의 세포 국소화 및 복합체 형성은 세포가 세포자멸사 또는 자가포식을 겪는지 여부를 결정하는데 중요합니다.
이 세포 위치와 복합체 형성은 주요 키나제의 인산화에 의해 조절됩니다.
Bcl-2:Beclin 1 복합체의 해리는 스트레스로 활성화된 c-Jun N-terminal protein kinase 1(JNK1)에 의한 Bcl-2의 인산화에 의해 발생할 수 있습니다.
더욱이, Bcl-2의 ER이 풍부한 풀만이 JNK1 매개 인산화에 의한 Beclin 1 결합의 조절을 받는데 , 이는 조절 메커니즘이 특정 세포 내 위치에서 발생한다는 또 다른 표시입니다.
Bcl-2가 인산화되고 Beclin 1에서 해리되면 자가포식이 발생할 수 있습니다.
JNK 경로 활성화 및 Bcl-2 인산화가 계속되면 세포는 결국 caspase 3 활성화를 통해 세포 사멸을 겪을 것입니다.
DAPK(Death-associated protein kinase)는 Bcl-2:Beclin 1 복합체 조절에도 관여합니다.
DAPK는 Beclin 1의 BH3 도메인 내에서 threonine을 인산화하여 해리를 유도하고 autophagy가 진행되도록 합니다.
자가포식 단백질의 아폽토시스 유도 절단
Beclin 1 및 ATG5와 같은 주요 자가포식 관련 단백질의 절단은 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 파괴하는 것과 관련된 또 다른 조절 메커니즘입니다.
Beclin 1은 autophagy의 주요 유도 인자이지만 화학 요법으로 인한 세포 사멸 동안 caspase 8에 의해 절단 될 수도 있습니다.
Beclin 1이 절단되면 세포질로 남아 autophagy 또는 apoptosis를 유도할 수 없으므로 단백질이 기능하지 않게 됩니다.
Beclin 1 돌연변이를 발현하는 세포는 절단될 수 없고 생체 내 화학 요법에 덜 민감합니다.
따라서 화학 요법과 관련된 Beclin 1 절단은 궁극적으로 Bcl-2:Beclin1 복합체를 파괴하고 치료시 세포가 세포 사멸을 겪을 수 있도록 합니다.
또 다른 연구에서는 Beclin 1이 절단된 후 절단된 Beclin의 C 말단(Beclin 1-C)이 세포질에서 미토콘드리아로 이동하여 인터루킨-3 결핍에 대한 반응으로 세포자멸사를 유도함으로써 새로운 세포자살 촉진 기능을 획득할 수 있음이 입증되었습니다.
따라서 Beclin 1은 전장 또는 절단 형태의 존재 여부에 따라 자가포식 및 세포자멸사 모두에 관여할 수 있습니다.
ATG5는 pre-autophagosome 구조를 형성하여 autophagy를 유도하는데 필수적인 역할을 합니다.
autophagy를 조절하는 것 외에도 ATG5는 pro-apoptotic protein으로 기능합니다.
세포 사멸 자극에 따라 칼슘 의존성 프로테아제인 칼페인은 ATG5를 절단하여 ATG5의 아미노 말단 부분을 포함하는 단편(tATG5)을 생성합니다.
그런 다음 tATG5는 미토콘드리아로 이동하여 시토크롬 c 방출과 카스파제 활성화를 유발합니다.
Bcl-2의 과발현은 세포 사멸에 대한 tATG5의 효과를 폐지했습니다.
또한, tATG5는 Bcl-xL에 결합하여 Bax-Bax 복합체가 형성되도록 하여 세포자멸사를 유도함으로써 항-세포자멸사 Bcl-xL-Bax 복합체를 파괴할 수 있습니다.
BH3 모방체: Bcl-2와 Beclin1 사이의 상호작용을 이용하고 새로운 조절 경로를 식별합니다.
이 검토에서는 Beclin 1 및 Bcl-2 발현 수준, 세포 국소화 및 인산화를 포함하여 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 조절하는 많은 메커니즘에 대해 논의했습니다.
BH3 모방체는 Bcl-2에 결합하여 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 파괴하고 자가포식 관련 세포 사멸을 유도하는 화학 요법입니다.
임상 시험에서 치료법으로서의 가능성을 입증하는 것 외에도 BH3 모방체는 Bcl-2:Beclin 1 상호작용의 조절에 대한 유익한 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 자가포식 세포 사멸에 관련된 추가 경로를 식별합니다.
우리 연구실의 최근 연구에서는 Bcl-2 수치가 높은 세포자멸사 저항성 전립선암 세포와 Bcl-2 발현이 낮은 전립선암 세포를 치료할 때 천연 BH3-모방체, (-)-gossypol을 사용한 치료를 비교했습니다.
(-)-Gossypol은 두 전립선암 세포주에서 유사한 수준의 총 세포 사멸을 유도하지만, 세포 사멸 방식은 Bcl-2 계열 단백질의 발현에 따라 다릅니다.
Bcl-2 발현이 낮은 전립선암 세포에서 세포의 80% 이상이 세포자멸사를 통해 사망했습니다.
반대로, Bcl-2 발현이 높은 전립선암 세포에서는 자가포식 경로의 유도를 통해 60% 이상이 사망했습니다.
이 죽음은 낮은 Bcl-2 발현 세포의 세포자멸사 억제제 Z-VAD와 높은 Bcl-2 발현 세포의 자가포식 억제제 3-MA 또는 Atg5/Beclin 1 siRNA에 의해 차단될 수 있습니다.
따라서 Bcl-2의 수준은 Bcl-2 억제제 (-)-gossypol로 치료한 후 전립선 암 세포에서 어떤 유형의 세포 사멸이 지배적일지를 결정합니다.
또한, Bcl-2를 과발현하면 (-)-gossypol에 의해 유도된 자가포식 수준이 감소했는데, 이는 아마도 Beclin 1을 격리하고 자가포식 유도를 억제하는 Bcl-2의 화학양론적 풍부함 때문일 수 있습니다.
이러한 데이터는 Bcl-2 발현 수준이 환자를 치료할 때 화학요법에 BH3 모방체를 사용할지 여부를 결정하는 핵심 마커가 될 수 있음을 시사합니다.
우리의 연구는 또한 BH3-mimetic (-)-gossypol이 ER에서 Bcl-2:Beclin 1 상호작용을 차단함으로써 자가포식을 유도한다는 것을 보여주었습니다.
(-)-gossypol을 통한 autophagic 세포 사멸은 Beclin 1 의존적입니다.
이전에 논의된 바와 같이, BH3 모방체는 Bcl-2:Beclin 1 억제 복합체를 파괴함으로써 자가포식을 유도합니다.
최근의 강력한 연구에서는 BH3 모방체, ABT-737 및 HA14-1이 다른 pro-autophagic 경로를 자극하여 영양 센서 Sirtuin 1 및 AMPK를 활성화하고, mTOR를 억제하고, 세포질 p53을 고갈시키고, IKK Kinase를 유발한다는 사실이 입증되었습니다.
자가포식의 활성화는 산화적 인산화 감소 또는 세포 ATP 농도 감소와 무관했습니다.
또한 ATBT-737 및 HA14-1에 의한 자가포식 유도는 Beclin 1 또는 Vps34의 knockdown에 의해 완전히 억제되었습니다.
이것은 BH3 모방체가 여러 경로에 걸쳐 작용하여 자가포식을 최대로 유도하기 위한 조정된 노력을 이끌어낼 수 있음을 시사합니다.
또한 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 파괴하면 자가포식을 활성화하는 여러 신호를 유도하는 신호 반응을 이끌어냅니다.
BH3 모방체(즉, (-)-Gossypol, ABT-236, ABT-737, HA14-1)는 Bcl-2에 결합하고 Bcl-2가 자가포식 및 세포자살과 관련된 세포 사멸을 억제하는 것을 방지합니다.
BH3 모방체는 또한 JNK, Sirtuin 1, AMPK, IKK 키나제를 활성화하고 mTOR를 억제하고 세포질 p53을 고갈시켜 자가포식을 유도할 수 있습니다.
결론 및 향후 방향
이 검토에서 설명하는 것처럼 여러 메커니즘이 자가포식 억제 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 조절합니다.
Bcl-2 및 Beclin 1의 발현 수준은 이 억제 복합체를 유지하거나 파괴하는데 있어 각 성분에 대한 친화도의 중요성을 입증했습니다.
서로에 대한 Bcl-2:Beclin 1의 친화도를 변경하는 결합 파트너의 발견도 더욱 분명해지고 있습니다.
복합체가 ER 또는 미토콘드리아에서 형성되는 세포 위치는 또한 이 복합체가 자가포식에 영향을 미치는지 여부에 대한 중요한 기여 요인입니다.
더 많은 약물 치료 연구 연구에서 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 무시하고 방해하는 것은 주요 키나제의 인산화, 특히 Bcl-2의 JNK 인산화에 의해 발생한다는 것을 보여줍니다.
BH3 모방체와 JNK 활성제 간의 조합 요법을 개발하면 Bcl-2:Beclin 1 복합체를 파괴하는데 더 큰 "이중 적중" 효과를 제공하여 결국 암 세포를 자가포식/아폽토시스 세포 사멸로 이끌 것입니다.
이 복합체를 유지/방해하는 주요 메커니즘을 식별하면 더 큰 치료 결과를 보장하는 많은 접근법에서 이 복합체를 표적으로 할 수 있는 추가 약물 치료법을 개발할 수 있습니다.
Bcl-2:Beclin 1 complex: multiple, mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch
Cancer cells have developed novel mechanisms for evading chemotherapy-induced apoptosis and autophagy-associated cell death pathways. Upon the discovery that chemotherapeutics could target these cell death pathways in a manner that was not mutually exclusi
www.ncbi.nlm.nih.gov
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