약물 유발과 심실 부정맥

QT 간격은 심장의 일부 전기적 특성을 평가하는데 사용되는 심전도에서 측정한 것입니다.

Q파가 시작되어 T파가 끝날 때까지의 시간으로 계산되며, 심실이 수축하기 시작하여 이완이 끝날때까지 걸리는 시간에 근사합니다 .

비정상적으로 길거나 비정상적으로 짧은 QT 간격은 비정상적인 심장 박동 및 돌연 심장사의 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 

 

심전도(ECG)의 QT 간격은 임상적으로 중요합니다.

그 이유는 주로 이 간격의 연장이 torsades de pointes로 알려진 잠재적으로 치명적인 심실 부정맥을 유발할수 있기 때문입니다.

QT 연장 및 torsade de pointes를 유발하는데 여러 가지가 있으며 유전적 원인보다 후천적 원인이 더 일반적입니다.

 

Torsades de pointes(프랑스어로 "점의 꼬임")는 생명을 위협하는 심장 박동 장애의 여러 유형 중 하나

 

약물 유발 QT 연장 

QT 연장은 항부정맥제의 확립된 부작용이지만 항생제 , 항히스타민제 , 아편유사제 및 보완 의약품을 포함한 광범위한 비심장성 의약품에 의해 발생할 수도 있습니다 . 

ECG에서 QT 간격은 나트륨 또는 칼슘 채널을 통한 내부 전류의 증가 또는 칼륨 채널을 통한 외부 전류의 감소로 인해 발생할 수 있는 심장 근육 세포의 활동 전위의 합계를 나타냅니다 .

 

 

QT 연장을 일으키는 약물

항부정맥제

클래스 I 항부정맥제는 나트륨 및 칼륨 채널을 차단하여 작용합니다. 

나트륨 채널을 차단하면 활동 전위 지속 시간이 단축되는 반면 칼륨 채널을 차단하면 활동 전위가 연장됩니다. 

약물 농도가 낮거나 정상일 때 칼륨 채널 차단 활성이 나트륨 채널 차단 활성보다 우선합니다.

(예: 퀴니딘, 디소피라미드 및 프로카인아미드)

보고에 따르면 퀴니딘은 더 낮은 용량에서도 환자의 1~8%에서 TdP를 유발할 수 있습니다. 

 

클래스 III 항부정맥제인 Sotalol과 amiodarone은 IKr을 차단하여 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려져 있습니다. 

그러나 amiodarone과의 TdP 위험은 sotalol과 비교할 때 낮습니다. 

소탈롤의 약물 농도가 높을수록 QTc 간격이 약 10~40밀리초 연장되어 TdP 발병률이 증가할 수 있습니다. 

퀴니딘을 제외하고 항부정맥제와 관련된 QT 연장 정도는 혈청 약물 수준에 따라 다릅니다.

 

항정신병제

과거에 항정신병제는 급사의 위험 증가와 관련이 있었습니다. 

이 위험이 QT 연장과 관련될 수 있다는 것이 최근에 제안되었습니다. 

 

항정신병약물이 QT 연장을 초래하는 정확한 기전은 불분명하지만 IKr 칼륨 채널을 차단하여 재분극을 지연시켜 효과를 발휘하는 것으로 보입니다.

기전에 관계없이 항정신병약물과 관련된 QT 연장은 약물의 용량 및 혈장 농도와 관련이 있는 것으로 보입니다.

 

IKr 채널의 상당한 차단을 유발하는 페노티아진계 항정신병제인 티오리다진은 QTc 연장 및 TdP와 관련되어 급사를 초래했습니다. 

현재 티오리다진 제조사는 다른 항정신병 약물에 반응이 없는 환자나 다른 약제에 견딜 수 없는 부작용을 겪고 있는 환자에게만 사용을 제한할 것을 권고하고 있다. 

 

QT 연장, TdP 및 사망 사례도 치료 용량의 할로페리돌 사용과 관련이 있습니다. 

그러나 티오리다진과 비교할 때 할로페리돌의 경우 심장 부작용의 위험이 훨씬 더 낮은 것으로 보입니다. 

티오리다진과 달리 할로페리돌은 여전히 ​​널리 사용됩니다. 

 

고용량의 드로페리돌도 QT 연장과 관련이 있습니다. 

droperidol에는 이제 이 위험을 나타내는 블랙박스 경고가 있습니다.

 

비정형 항정신병 약물도 QT 연장과 관련이 있습니다. 

그러나 TdP의 위험은 thioridazine의 위험보다 낮은 것으로 보입니다. 

 

QT 연장의 위험은 다른 비정형 제제에 비해 지프라시돈이 가장 큰 것으로 보입니다. 

지프라시돈 라벨에 심실성 부정맥의 위험성을 언급하는 블랙박스 경고가 추가됐지만 TdP나 돌연사의 위험성은 드물다. 

 

클로자핀(clozapine), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine)과 같은 다른 비정형 항정신병 약물도 일반적으로 용량과 관련된 QT 연장을 유발할 수 있습니다. 

 

 

항균제

Fluoroquinolone, macrolides 및 항진균제는 QT 간격 연장 및 TdP와 관련이 있습니다.

Quinolone은 호흡기 및 요로 감염 치료에 자주 처방되는 널리 사용되는 항생제입니다.

 

시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신 및 목시플록사신은 미국에서 가장 일반적으로 처방되는 플루오로퀴놀론입니다.

2005년 현재 레보플록사신 유도 TdP에 대한 17건의 사례 보고가 문헌에 발표되었습니다.

 

Macrolides, 특히 erythromycin은 class III 항부정맥제(amiodarone, sotalol, ibutilide, dofetilide)와 유사한 전기생리학적 효과를 나타냅니다. 

마크로라이드는 심실 벽에 전기적 활동을 분산시켜 QT 간격 또는 TdP를 연장함으로써 심근 활동 전위를 연장할 수 있습니다. 

에리트로마이신은 또한 CYP3A4의 억제제이기도 하며, 이는 수많은 약물, 가장 현저하게 시사프라이드와 상당한 약동학적 상호작용의 위험을 내포하고 있습니다. 

 

케토코나졸 및 이트라코나졸과 같은 항진균제는 칼륨 채널에 영향을 주어 QT 간격을 연장할 수 있습니다. 

항진균제는 또한 CYP3A4의 강력한 억제제입니다. 

결과적으로, 3A4 동종효소에 의해 대사되는 약물이 항진균제와 함께 투여될 때 QT 연장의 위험이 상당히 증가합니다. 

 

 

항히스타민제 

비진정성 항히스타민제는 QT 연장의 잠재적인 원인으로 간주되었습니다. 

테르페나딘과 아스테미졸은 부정맥 효과가 있는 것으로 밝혀져 각각 1998년과 1999년에 시장에서 철수했습니다. 

 

테르페나딘은 TdP의 위험 증가와 관련이 있었지만 활성 대사산물인 펙소페나딘은 그렇지 않았고 현재 시판되고 있다.

CYP450 시스템에 영향을 미치는 약물 상호작용과 IKr 채널의 잠재적 억제가 QT 연장의 원인일 가능성이 가장 높습니다.

 

새로운 비진정 항히스타민제(예: 로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진)는 이러한 위험과 관련이 없습니다.

 

 

항우울제

삼환계 항우울제(TCA) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)도 QT 연장 및 TdP와 관련이 있습니다. 

TCA는 나트륨 및 IKr 채널 모두에 작용하여 잠재적으로 QRS 복합체의 확장 및 QT 간격 연장과 같은 전기 생리학적 변화를 유발할 수 있습니다. 

 

신진대사를 억제하는 약물과 함께 사용하거나 과량투여하면 위험이 증가합니다. 

QT 연장과 SSRI의 위험과 관련된 여러 사례 보고가 있었지만 문서화는 제한적이며 약동학적 상호작용의 결과로 발생하는 것으로 보입니다.

 

 

약물 상호 작용

QT 간격을 연장할 수 있는 대부분의 약물은 시토크롬 동종효소 CYP3A4, 1A2 및 2D6에 의해 간에서 대사되며, CYP3A4는 모든 약물의 약 50%의 대사를 담당합니다. 

QT 간격을 연장하는 대부분의 약물은 농도 의존적으로 작용합니다.

 

또한, 이러한 일반적으로 관련된 약물의 대사를 억제하면 QTc 연장 또는 TdP의 위험이 크게 증가할 수 있습니다.

표 3에 나열된 약물 상호 작용은 환자의 QTc 연장 위험을 증가시켜 TdP를 추가로 유발할 가능성이 있습니다.

 

 

예를 들어, terfenadine이 시장에서 철수하기 전에 이 약물과 관련된 QTc 연장은 약 8~18밀리초로 추정되었습니다.

3A4 억제제인 ​​케토코나졸과 함께 연구했을 때 QTc 간격이 82밀리초 증가했습니다.

 

신장애는 또한 약물 축적으로 인한 QT 간격 연장에 대한 환자의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

 

약력학 상호작용은 또한 QT 연장으로 이어질 수 있습니다. 

이러한 상호작용은 상승적 또는 길항적인 약리학적 특성의 결과로 발생합니다. 

몇 가지 약물이 QT 연장을 유발하는 것으로 알려져 있습니다( 표 2 참조 ). 

이러한 약물을 함께 사용하면 잠재적 위험이 증가합니다.

 

 

 

위험과 혜택 비교

QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 선택할 때는 위험과 혜택을 평가해야 합니다.

물론 특정 약물의 이점은 사용과 관련된 위험보다 훨씬 클 수 있습니다.

일예로 삼산화비소는 부정맥을 유발하는 것으로 알려져 있지만 급성 전골수구성 백혈병의 치료에 필요할 수 있습니다.

그러나 일반적으로 다른 경우에는 더 안전한 대안을 사용할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.