2018년 이후 유방암 치료를 위한 STAT3를 억제하는 약물들

 

https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-020-0527-z

Role of STAT3 signaling pathway in breast cancer

STAT3는 유방암에서 전사 활성화제로 작용하여 여러 표적 종양 유전자를 조절하고 유방암 진행, 증식, 세포 사멸, 전이 및 화학 저항에 영향을줍니다.

다양한 상류 조절자와 하류 표적 유전자가 새롭게 발견되어 유방암 치료에 사용될 수있는 잠재적 표적을 제시하는 것은 흥미롭습니다. 

Qin et al.에 의해 최근 보고된 STAT3를 표적으로 하는 여러 가지 효율적이고 이용 가능한 임상 시험도 있었습니다. [ 108]. 

특히, 최근 몇 가지 새로운 특정 STAT3 억제제가 발견되었습니다. 

정상 조직에 대한 세포 독성 감소와 높은 안정성을 위한 이러한 억제제의 구조 최적화는 연구자들에게 흥미로운 방향이 될 수 있습니다. 

STAT3 억제제를 단독으로 사용하거나 다른 임상 치료제와 함께 치료하면 유방암에서 화학 저항성을 억제하거나 역전시키는데 더 많은 유망한 효과를 제공 할 수 있습니다.

특히 독소루비신 또는 카페시타빈 내성으로 고통받는 유방암 환자의 경우 값 비싼 단일 클론 항체 대신 STAT3 억제제가 더 유용 할 수 있습니다. 

따라서 STAT3는 유방암 예방 및 치료의 강력한 임상 표적으로 남아 있으며 이는 지속적인 연구 가치가 있습니다.

 

표 1 2018 년 이후 유방암에서 STAT3를 억제하는 화합물

	제안된 효과	억 제 제	암 세포주 테스트	참조
신호 경로	IL-6 / JAK / STAT3 경로 억제	일라마이신 C	MCF-7, MCF-10A	[ 34 ]
		바제독시펜	SUM159, MDA-MB-231, MDA-MB-468	[ 77 ]
		에스큘렌토사이드 A	MCF-7, MCF-10A, LO2	[ 78 ]
		카테콜	MCF-7, MDA-MB-231	[ 79 ]
		전갈 독	HCT-8, MDA-MB-231	[ 80 ]
		디하이드로 탄시논	MCF-7, MDA-MB-231	[ 24 ]
		DT-13	MDA-MB-231, MDA-MB-468	[ 81 ]
		가노데르산 A	MDA-MB-231	[ 82 ]
		메틸 셀렌산	4 T1	[ 83 ]
		세스퀴 테르페노이드	MDA-MB-231	[ 84 ]
		사부토클락스	MCF-7	[ 85 ]
		tagalide A 및 tagalol A	MDA-MB-453, MDA- MB-231, SK-BR-3, MCF-7, MT-1, ZR-75-1	[ 86 ]
	SIRT1 / STAT3 경로 억제	I157172	MCF-7	[ 43 ]
	miR-124 / STAT3 경로 억제	시아니딘 -3- 글루코시드	MDA-MB-231, Hs-578 T	[ 87 ]
	EGFR / STAT3 / Akt 경로 억제	CAPE-pNO 2	MDA-MB-231	[ 88 ]
	STAT3 / NF-κB 경로 억제	메트포르민	MBCDF, MBCD3, MBCD4, MBCD17, MBCD23, MBCD25	[ 89 ]
		알란토락톤	MDA-MB-231	[ 90 ]
	STAT3 / Nanong 경로 억제	이소하링톤닌	HCC1806, HCC1937, MCF-7	[ 91 ]
STAT3 기능 억제	STAT3 인산화 및 이량체화 억제	갈릴엘라락톤 SG-1709 SG-1721	BT-549, BT-20, MDA–MB-468, MCF-7, T47D, SK-BR-3, MDA–MB-453	[ 92 ]
	STAT3 인산화 / 활성화 억제	쉬산드린 A	MCF-7	[ 93 ]
		헥산 분획	MDA-MB-231	[ 33 ]
		룩솔리티닙	MCF-7	[ 94 ]
		피리메타민	TUBO, TM40D-MB	[ 95 ]
		stattic	ZR-75-1	[ 96 ]
		니클로사미드	MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-468	[ 97 ]
		플루벤다졸	MDA-MB-231, Hs578T, BT-549, 4 T1	[ 98 ]
		유팔리 놀라이드 J	HEK 293, MDA-MB-468, MDA-MB-231	[ 99 ]
		베툴린산	MCF-7, MDA-MB-231	[ 100 ]
STAT3에 직접 바인딩	SH2 도메인에 바인딩	크립토 탄시논 KYZ3	MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF-10A, L02	[ 101 ]
		나파부카신	MDA-MB-231	[ 102 ]
		쿠마린-벤조 [b] 티 오펜 1, 1- 이산화물 접합체	MDA-MB-231, LO 2 , HepG2	[ 103 ]
	Cys 259 및 251 사이트에 결합	15-keto PGE2	MCF10A, MDA-MB-231, PC3	[ 104 ]
	기타	리세드로네이트 나트륨 및 졸 레드론산	MCF-7, MDA-MB-231	[ 105 ]
		osthole	MDA-MB-231, BT-549, MDA-MB-468, MCF-7	[ 106 ]

 

STAT3억제를 통해 유방암에 효과가 있을 약물 중 빨간색으로 된 메트포르민, 니클로사미드, 플루벤다졸 이외에는 생소한 약물들입니다. 그래서 하나하나 찾아보았는데 흥미로운 결과가 나오는군요.

약물들 하나 하나 파고 들지는 못했습니다. 개략적인 정보만 요약하오니 보시고 참고하시기 바랍니다.

 

 

일라마이신C

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-019-0744-3

Ilamycin C induces apoptosis and inhibits migration and invasion in triple-negative breast cancer by suppressing IL-6/STAT3 path

Ilamycin C는 심해 남중국해에서 추출한 Streptomyces atratus 에서 분리된 새로운 화합물입니다

삼중음성 유방암(TNBC) 세포에 대해 우선적인 세포 독성 활성을 보이고 증식을 억제하고 세포사멸을 유도.

TNBC 세포의 이동과 침입을 억제하고 IL-6/STAT3 경로를 억제한다.

 

 

바제독시펜

-비비안트정(한국 화이자)

-선택적 에스트로젠 수용체 조절제

-폐경 후 여성의 골다공증 예방 및 치료에.

 

에스큘렌토사이드 A

-미국 자리공의 뿌리에서 추출.

 

디히드로탄시논

-단삼에서 추출한 성분

-단삼은 일반적으로 협심증, 치매 고혈압에 효능

 

DT-13

-dwarf lilyturf tuber의 사포닌.

-여러 종양 세포에서 항 염증, 간 보호, 심장 보호 및 항 종양 활성을 나타내는 것으로 보고.

-맥문동.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30581390/

DT-13 Inhibits Proliferation and Metastasis of Human Prostate Cancer Cells Through Blocking PI3K/Akt Pathway - PubMed

 

가노데르산 ganoderic A

-영지버섯 성분

https://blog.naver.com/beanalogue/221312232422

[논문소개/본초] 영지(靈芝) terpenoids 및 polysaccharides의 효능 리뷰 : 항종양, 항균, 항산화, 항-acetylc

 

메틸셀렌산

-실험실 합성 Se 화합물

-methyselenol의 전구체인 methylseleninic acid (MSA)

 

 

사부토클락스

-목화씨에서 추출한 고시폴, 유독성, 교모세포종에 쓰임. 아포고시폴유도체(고시폴을 수산화나트륨 처리한 것).

-BI-97C1로도 알려짐. 모든 항-아폽토시스 성 Bcl-2 단백질의 억제제로 기능합니다.

-세포 사멸과 독성 미토파지를 통해 Mcl-1 의존적 방식으로 암 특이적 세포 사멸을 유도합니다.

-celecoxib와 함께 시험관 내에서 구강 편평 세포 암종 (OSCC)의 성장을 상승적으로 억제하고 생체 내에서 OSCC 종양 성장을 크게 감소시킵니다. 인간 전립선 암 (PC) 세포에서 세포 독성을 향상시킵니다.

 

 

I157172

-시스타티오닌 γ-lyase의 새로운 억제제

-STAT3의 SIRT1 매개 탈 아세틸화를 통해 유방암 세포의 성장과 이동을 억제

-Oncol Rep. 2018 Oct 16 ;: 저자 : Wang L, Shi H, Zhang X, Zhang X, Liu Y, Kang W, Shi X, Wang T Abstract Cystathionine γ-lyase (CSE)는 유방암에서 고도로 발현되며, 유방암 발생 및 진행 촉진 따라서 CSE 억제제는 유방암 치료에 매우 중요할 수 있습니다.

 

 

시아니딘-3-글루코시드

-크리산테민이라는 이름의 안토시아닌계통.

 

 

알란토락톤

-목향 inula helenium 에서 발견되는 물질 헬레닌에 있는 성분중 하나.

 

 

이소하링토닌

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332218304682

Isoharringtonine inhibits breast cancer stem-like properties and STAT3 signaling

 

ruxolitinib

-골수 섬유증의 치료 및 부적절한 반응 또는 과민증이 있는 경우 다혈구 증가증 (PCV) 치료용 약물.

-쟈카비정 (노바티스)

 

 

피리메타민

-말라리아치료. 상품명 다라프림

 

 

유팔리놀라이드

-Eupatorium lindleyanum 골등골나물

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.01071/full

Eupalinolide J Suppresses the Growth of Triple-Negative Breast Cancer Cells via Targeting STAT3 Signaling Pathway

 

betulinic acid

-Betula pubescens 자작나무껍질의 트리테르페노이드.

 

기타 성분들의 대부분이 식물유래 테르페노이드.

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STAT3는 거의 70 %의 종양에서 구성적으로 활성화되기 때문에 항암 치료에 중요한 표적이 됩니다.

종양이 STAT3의 활성화 돌연변이를 가지고 있다는 최근 발견은 특히 대부분의 확인된 돌연변이가 이 영역 내에 있기 때문에 추가 STAT3 억제제 및 SH2 이외의 STAT3의 다른 영역을 표적으로하는 억제제의 필요성을 강조합니다.

 

또한 암세포 주에 대한 연구는 STAT3 직접 표적화가 세포사를 유도하기에 불충분한 경우에도; 독소루비신 또는 EGFR 억제제와 같은 다른 항암 화합물에 대한 내성을 감소시킬 수 있습니다.

마지막으로, STAT3 직접 억제제는 성숙한 세포에서 STAT3의 억제가 최소한의 영향을 미치기 때문에 다른 많은 것보다 독성이 적습니다.

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STAT3 억제가 다른 암 치료에도 중요한 표적이 된다는 말.