STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3)가 종양 세포 성장, 생존, 침입, 암 줄기 세포 유사 특성, 혈관 신생 및 약물 내성과 같은 다양한 세포 과정을 조절한다는 것은 널리 알려져 있습니다.
일반적으로 STAT3는 세포질에 위치한 비활성 상태로 나타납니다.
STAT3은 EGFR을 포함한 수용체 티로신 키나제의 세포질 부분에 결합함으로써 Tyr-705의 인산화를 통해 활성화 되거나, JAK (Janus kinase)를 포함한 수용체 관련 키나제 또는 Src를 포함한 비 수용체 키나제 또는 다양한 자극에 의해 활성화됩니다 .
활성화된 STAT3는 상호 pTyr-SH2 상호작용을 통해 동종이량체 또는 이종이량체를 형성한 다음 핵으로 전이되어 STAT3 표적 유전자의 특수 요소에 결합합니다 .
결과적으로 Bcl2, c-myc, cyclinD1, survivin, MMP2 및 MMP910-14와 같은 이러한 유전자의 전사가 발생합니다.
궁극적으로 이러한 유전자는 종양 형성 및 진행을 촉진하는 생체 기능을 나타냅니다.
결론적으로 난소암 진행에서 STAT3 억제제가 큰 효과를 볼 것이다 라는 내용입니다.
난소암은 조직의 기원에 따라 상피 세포 종양, 간질 내분비 세포 종양, 생식 세포 종양으로 구분할 수 있습니다.
더욱이, 이질성 질환으로서 원발성 난소 종양의 90 % 이상을 차지하는 상피성 난소암 (EOC)은 장액성, 투명 세포, 점액 성, 자궁 내막성, 이행 세포, 혼합형 및 미분화형과 같은 여러 가지 아형으로 나눌 수 있습니다.
안타깝게도 난소암은 환자가 진단 시점에 있을 때 종종 진행 단계에 도달했습니다.
따라서 난소암의 종양 형성 및 진행에 관여하는 신호 전달 경로를 확인하는 것이 매우 중요합니다.
이주와 침입
침입과 전이는 악성 종양의 가장 중요한 특징 중 하나입니다.
STAT3가 특히 고급 유형의 난소 암종 표본에서 자주 활성화되고 인간 난소암의 이동 및 침습에 중요한 역할을 한다는 것을 입증했습니다 .
더욱이, 활성화된 STAT3는 세포의 운동성에 도움이 되는 것으로 알려진 초점 유착에 위치하며, STAT3의 고갈은 난소암 세포의 침습성을 감소시킵니다.
Matrix metalloproteinase (MMP) 계열의 구성원인 Matrix metalloproteinase 9 (MMP9)는 세포 외 기질의 분해에 관여하여 종양 침입을 유발하는 것으로 널리 보고되었습니다.
흥미롭게도, 최근 연구에 따르면 STAT3는 상피 난소암에서 MMP9의 발현과 긍정적으로 연관되어 있습니다.
활성화된 STAT3는 MMP9 유전자 프로모터의 특수 요소에 직접 결합하여 MMP9의 발현을 증가시킵니다.
또한 STAT3의 녹아웃은 mRNA 및 단백질 수준에서 MMP-9의 발현을 감소 시켰으며, 이는 pSTAT3가 난소암의 침습성 및 전이에 관여할 수 있음을 시사했습니다.
마찬가지로 천연 플라보노이드의 일종인 알파네틴은 난소암에서 STAT3 신호 전달을 억제하여 MMP‑2 및 MMP‑9의 하향 조절을 통해 세포 이동을 억제합니다.
또한 Seo와 동료들은 류코트리엔 B 수용체인 BLT2가 STAT3을 활성화하고 동시에 MMP2의 과발현을 일으켜 OVCAR-3 및 SKOV-3 난소암 세포의 이동성을 유발한다고 제안합니다 .
그림 3
STAT3- 표적 유전자 및 종양 발생 / 진행에서의 역할.
STAT3의 지속적인 활성화는 조절된 유전자 발현을 촉진하여 난소암 성장, 생존, 침습, 혈관 신생, 줄기 세포 유사 특성 및 화학 저항성에 기여합니다.
N-cadherin, Vimentin 및 달팽이와 같은 중간엽 마커의 과발현과 함께 E-cadherin과 같은 상피 마커의 하향 조절로 표시되는 상피-간엽 전이 (EMT)는 종양에서의 이동과 침입 과정에서 자주 발생합니다.
구성적으로 활성화된 STAT3은 STAT3-활성 세포에서 Vimentin의 상향 조절에 의해 입증된 바와 같이 난소암의 EMT에 관여하는 것으로 보고되었습니다 .
또한 지난 10년간의 조사에 따르면 난소암에서 자주 상향 조절되는 IL-6뿐만 아니라 표피 성장 인자 (EGF)와 그 수용체 (EGFR)가 EMT의 중요한 매개체라는 사실이 밝혀졌습니다 .
활성화된 EGFR은 STAT3 및 IL-6 생산의 활성화에 따라 N-cadherin 및 Vimentin의 수준을 증가시킵니다.
IL-6로 난소암 세포를 자극하면 STAT3 인산화와 세포 이동이 촉진됩니다.
또한 STAT3 신호를 선택적으로 차단하면 Vimentin, N-cadherin, IL-6 및 세포 이동이 손실됩니다.
성장과 생존
종양 세포의 성장과 생존을 촉진하는 STAT3의 중요한 역할은 잘 설립되었습니다 .
분자 수준에서, 상당히 초기 단계의 사건은 STAT3의 구성적 활성화가 높은 수준의 Bcl-xL, 사이클린 D1 및 c-myc 과 강한 상관 관계가 있음을 나타냅니다 .
특정 작은 간섭 RNA를 사용한 STAT3 녹다운은 세포 성장의 손실을 유발하고 사이클린 D1 및 서바이빈 수준의 하향 조절과 일치하는 인간 난소암 세포에서 세포 사멸을 유도합니다.
또한, 인간 난소암을 티로신-인산화된 STAT3 (pSTAT3)의 수준을 감소시킨 다음 사이클린 D1의 감소가 뒤따르는 신규 화합물인 STAT3 억제제 HO-3867로 치료한다는 증거에 의해 이러한 발견에 대한 지지가 추가로 제공됩니다.
survivin 및 Bcl-2, 절단된 PARP, caspase-3 및 caspase-7의 상승은 세포 증식 및 생존을 억제합니다.
유사하게, JAK에 대한 소분자인 SD-1029 또는 SD-1008은 Bcl-X (L)의 감소를 통해 난소암 세포의 세포 사멸을 유도하고 STAT3 인산화 억제를 통한 서바이빈 발현을 유도합니다 .
혈관 신생
종양 성장과 전이를 위한 영양 공급의 중추적인 과정인 혈관 신생은 악성 질환에서 흔한 현상임이 입증되었습니다 .
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)와 저산소증 유도 인자 1α (HIF-1α)는 혈관 신생을 촉진하는 두 가지 핵심 분자입니다.
STAT3이 VEGF 발현을 조절하여 VEGF 프로모터에 직접 결합하고 VEGF 발현 및 종양 혈관 신생을 강화한다는 점은 흥미 롭습니다.
STAT3 미끼로 STAT3 신호를 차단하면 VEGF 발현이 억제되고 종양 부피가 감소합니다 .
또한, 비 암종 조직과 비교할때 원발성 난소 상피암종 샘플은 pSTAT3 및 VEGF 수준이 더 높습니다 .
마찬가지로, 한 연구에서 IL6-STAT3-HIF 신호 전달이 난소 투명 세포암 샘플에서 비정상적으로 상향 조절되고 이러한 질환을 가진 환자가 혈관 신생 억제제인 수니티닙을 투여했을 때 임상 반응을 달성한다는 것을 발견했습니다 .
원발성 난소암 검체 외에도 STAT3는 복수 유래 난소암 세포 (ADOCC) 에서도 활성화됩니다 .
HO-3867은 STAT3 길항을 통해 동소 마우스 모델에서 혈관 형성 및 종양 성장을 깊이 억제합니다.
또한 암 줄기세포 (CSC)는 혈관 형성에 관여하는 것을 포함하여 종양 형성의 특성을 가지고 있다는 것이 일반적으로 인정됩니다.
이 지식과 유사하게, 최근 연구는 난소암 줄기 유사 세포 (CSLC)가 내피 세포 (EC)로 분화할 수 있고 케모카인 CCL5의 존재하에 마이크로 튜브 네트워크를 형성할 수 있음을 시사합니다.
특히, CCL5 신호 전달은 NF-κB 및 STAT3 신호 경로를 활성화 한 다음 종양 혈관 신생을 촉진합니다 .
HIF-1α는 혈관 신생의 또 다른 핵심 조절제입니다.
중요한 것은 STAT3가 HIF-1α 발현 조절에 중요한 역할을 한다는 것입니다.
같은 결과가 난소암 세포에서도 발견됩니다.
6개의 난소암 세포주를 diindolylmethane으로 치료하면 STAT3를 표적으로 하여 HIF-1α와 VEGF의 발현을 하향 조절함으로써 세포 침입 및 혈관 신생의 활성이 감소합니다.
암 줄기세포와 같은 특징
정상 줄기 세포 (SC)와 유사한 암 줄기 세포 (CSC)는 자가 재생 및 분화 가능성이 있습니다.
10년 전의 연구에 따르면 CSC는 난소암에 존재하며, 화학 저항성, 재발 및 혈관 신생에 관여하는 것으로 여겨집니다.
흥미롭게도 STAT3의 활성화는 파클리탁셀 치료 후 난소암 세포의 CSC와 유사한 잔류 집단에 관여합니다.
JAK2 / STAT3 경로를 억제하면 시험관 내에서 파클리탁셀 처리된 잔류 세포에서 CSC 유사 특성이 억제되고 예상대로 생체 내 종양 부담이 급격히 감소합니다.
일부 악성 세포의 집합체로 알려진 스페로이드는 CSC 마커로 널리 간주되는 높은 수준의 ALDH1A1 및 β- 카테닌으로 식별되는 난소 CSC에 풍부합니다.
더욱이, 최근 연구에 따르면 STAT3은 스페로이드 형성과 관련이 있으며 , 이전에 STAT3에 의해 조절되었다고 보고된 c-myc 는 난소암 스페로이드에서 증가하는 것으로 밝혀졌습니다 .
또한, CD24 (다른 CSC 마커) 양성 난소암 세포는 스페로이드 형성을 촉진하고 종양 시작 능력을 개선하며, 줄기 세포 유전자 Nanog 및 c-myc으로도 알려진 pSTAT3 및 STAT3 표적 유전자의 수준을 증가시킵니다.,
또한 STAT3이 CSC 또는 CSC 유사 표현형과 긴밀한 관계가 있음을 시사합니다 .
화학 요법 내성 유도
난소암은 부인 암 환자의 주요 사망 원인 중 하나입니다.
세포 환원 수술 후 체계적인 화학 요법은 진행성 난소암의 표준 치료법으로 확인됩니다.
화학 요법제, 특히 백금과 탁산에 대한 초기 반응은 높지만, 불행히도 대부분의 경우 화학 저항성이 되어 궁극적으로 질병이 재발하게 됩니다 .
따라서, 난소암이 화학 요법제에 대한 내성을 발달시키는 근본적인 메커니즘을 이해하기 위해 많은 연구가 설계되었습니다.
새로운 증거는 pSTAT3가 파클리탁셀 및 시스플라틴 내성 난소암 세포에서 고도로 발현된다는 것을 시사했습니다 .
STAT3 활성의 억제는 화학 요법 내성을 역전시키고 화학 요법 약물에 의한 세포 자멸사를 향상 시키며, 생존 유전자 Bcl-xL, Bcl-2 및 서바이빈의 감소를 동반합니다.
이러한 결과는 AG490, WP1066, Diindolylmethane, SD-1029 및 SD-1008과 같은 JAK2 또는 STAT3 억제제로 치료할 때 시스플라틴 또는 파클리탁셀의 난소암에 대한 독성을 증가시킨다는 발견과 병행합니다.
또한, 최근 연구에 따르면 STAT3 다형성은 진행성 장액 EOC 환자의 화학 요법에 대한 불량한 반응을 예측하는 독립적 인 마커로 기능할 수 있습니다 .
최근 연구에 따르면 종양 세포, 중간엽 세포 및 다양한 종류의 사이토카인으로 구성된 종양 미세 환경이 암세포의 화학 저항성에 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다.
종양 세포에서 화학 저항성을 증가시키는 것으로 알려진 암종 관련 섬유 아세포 (CAF)는 종양 미세 환경에서 중간엽 세포의 핵심 구성 요소입니다.
중요한 것은 CAF가 STAT3 신호 전달 활성화를 통해 시스플라틴 세포 독성으로부터 난소암 세포를 보호한다는 것입니다.
또한 CAF는 풍부한 IL‑6을 비밀로 합니다.
IL-6 / JAK2 / STAT3 경로를 통해 EMT를 강화하면 난소암에서 파클리탁셀 내성이 생깁니다 .
난소 암에서 STAT3 신호 전달 억제제
1. 난소암에서 직접 또는 간접적으로 STAT3을 표적으로하는 합성 억제제.
| 약물 | 표적 | 참고 |
| HO-3867 | DNA 결합 도메인 | 42-44, 58, 135-137 |
| HO-4200 | DNA 결합 도메인 | 138 |
| H-4318 | DNA 결합 도메인 | 138 |
| LC28 | DNA 결합 도메인 | 140 |
| STAT3 ODN | DNA 결합 도메인 | 143 |
| 통계 | SH2 도메인 | 73 |
| AG490 | JAK2 | 150 |
| 모멜로티닙 (CYT387) | JAK2 | 151 |
| 럭솔리티닙 | JAK2 | 71 |
| AZD1480 | JAK2 | 153 |
| WP1066 | JAK2 | 154 |
| SD-1029 | JAK2 | 45 |
| MLS-2384 | JAK / Src | 155 |
| 에를로티닙 | EGFR | 160 |
| 세툭시맙 | EGFR | 161 |
| 게피티닙 | EGFR | 162 |
| 라파티닙 | EGFR | 163 |
| 다사티닙 | Src | 167, 168 |
| 사라티닙 | Src | 169 |
| 실툭시 맙 | IL-6 | 174, 175 |
| 토실리주맙 | IL-6R | 176, 177 |
| SC144 | gp130 | 178 |
| siRNA-PLGA / CSO | STAT3 | 179 |
| 종양 용해성 아데노 바이러스 (M4) | STAT3 | 181 |
난소 암의 천연 STAT3 억제제
레스베라트롤
항산화 및 항염 기능을 가진 천연 화합물인 레스베라트롤은 붉은 포도와 베리에서 추출됩니다.
레스베라트롤은 심혈관 질환의 예방제라고 생각됩니다 .
레스베라트롤이 난소암을 포함한 수많은 암에서 항 종양 잠재력을 가지고 있다는 증거도 증가하고 있습니다.
Zhong 등은 레스베라트롤이 세포 증식을 억제하고 난소암의 세포 사멸을 촉진하며 활성화된 STAT3이 레스베라트롤의 분자 표적임을 발견했습니다
이 발견과 유사하게, 최근 연구에 따르면 레스베라트롤은 아마도 STAT3 신호 경로를 차단함으로써 난소암 세포의 성장을 억제하고 세포 사멸 및 자가 포식 활성을 증가시킨다고 합니다.
또한 STAT3을 활성화할 수 있는 전 염증성 사이토 카인인 IL-6은 세포 침입 및 전이를 촉진하며, 각인된 종양 억제 유전자인 ARHI (A Ras 동족 멤버 I)의 자가 포식 형성 및 하향 조절을 동반합니다.
세포 성장과 운동성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다.
반대로 레스베라트롤은 난소암 세포에 대한 IL-6의 효과를 중화시키고 STAT3 발현 수준을 감소시킵니다.
더욱이, 최근 보고서에 따르면 ARHI가 상향 조절되고 레스베라트롤 처리된 난소암 세포에서 STAT3 감소와 병행하여 상향조절 됩니다.
전체적으로 전임상 관행은 레스베라트롤이 난소암 세포에 항 종양 효과를 유발한다는 것을 보여줍니다.
그러나 난소암 환자에서 레스베라트롤의 특성을 평가하기 위한 임상 시험은 없습니다.
또한 대장암 환자와 건강한 지원자를 대상으로 실시한 1상 연구에도 불구하고 14일 동안 매일 5.0g을 섭취하는 레스베라트롤이 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났습니다.
임상 활동을 평가하기 위한 추가 임상 조사가 필요합니다.
커큐민
커큐민 (디페룰로일 메탄)은 강황 (Curcuma longa)에서 추출한 페놀 성분으로 식품 첨가물 향신료로 자주 사용됩니다.
현대의 연구는 커큐민은 항 염증 및 항암 효과 등의 식이 향신료 이외의 더 많은 기능이 있습니다.
커큐민은 암에서 형질 전환, 생존 및 전이의 억제에 관여 합니다.
예를 들어, 커큐민으로 난소암 세포를 치료하면 STAT3의 활성화가 억제되어 세포 생존력이 감소합니다.
또한 커큐민이 난소암 세포의 침입과 전이를 억제하는 STAT3 인산화를 표적으로 합니다 .
STAT3 경로 외에도 커큐민은 sarco / 소포체 칼슘 ATPase, PI3K / Akt 및 핵 인자 -kappaB 경로를 포함한 다른 신호 전달을 차단하여 난소암의 특성을 억제합니다.
그 기능 외에도, curcumin은 인간에서 하루 12g의 고용량 경구 투여에서도 매우 안전하다는 사실입니다.
안타깝게도 의료용으로 사용을 제한하는 한 가지 주요 단점은 빠른 신진 대사와 낮은 생체 이용률입니다.
결과적으로, 커큐민 구조를 변조하여 나노입자의 로딩을 통해 전달 시스템을 개선할려고 하고 있다.
예를 들어 HO-3867을 보자.
커큐민 유사 체인 HO-3867은 모 커큐민보다 실질적으로 더 높은 항암 효능을 나타냅니다 .
전체적으로, 생체 이용률을 향상시키는 커큐민은 난소암에서 항 종양 약물로서 큰 잠재적인 후보가 될 수 있습니다.
코로솔산
바나바 잎과 사과에서 추출한 천연 트리테르페노이드 화합물인 코로솔산은 교모세포종 , 전립선암 , 망막 모세포종 , 신암 , 위암, 유방암 , 간암 , 결장암 , 폐선암 , 자궁경부 선암 , 골육종 과 같은 다양한 종양 모델에 항 종양 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
커큐민 및 레스베라트롤과 유사하게 코로솔산 (CA)는 강력한 STAT3 억제제로서 STAT3 활성을 제거하여 난소암 및 교 모세포종의 세포 성장을 억제합니다 .
더욱이, 비정상적으로 활성화된 STAT3는 위에서 언급한 바와 같이 화학 내성과 강하게 연관되기 때문에 CA는 또한 STAT3 활성화의 억제를 통해 난소암 세포에 대한 화학 요법 약물의 세포 독성을 향상시킵니다 .
또한, 앞서 논의된 바와 같이, 종양 미세 환경은 종양의 진행에 참여하고 M2 표현형의 종양 관련 대식세포 (TAM)는 종양 미세 환경의 구성 요소이다.
최근 연구에 따르면 M2 대식세포가 난소암의 세포 성장과 전이를 조절합니다 .
STAT3는 M2 대식세포와 공동 배양할 때 난소암 세포에서 활성화됩니다 .
흥미롭게도, CA는 대식세포의 M2 분극화를 억제함으로써 난소암 세포에서 STAT3 활성을 감소시킨다 .
난소암에서 CA에 대한 연구는 커큐민 및 레스베라트롤에 비해 상대적으로 드물지만 CA의 효과는 특정 암 모델에서 잘 확립되어 있으며 이에 대한 추가 조사를 수행하고 난소암의 억제제로 개발할 수 있는 합리적인 증거를 제공합니다.
난소 암에서 STAT3 신호 전달의 합성 차단제
위에서 논의한 바와 같이, 빠른 신진 대사 또는 전달 시스템으로 인해 일부 천연 화합물은 혈청에서 생체 이용률이 낮습니다.
따라서 해당 유사체를 설계하거나 STAT3 활성화를 억제할 수 있는 다른 새로운 작은 분자를 합성하는 것이 필요합니다.
또한, STAT3는 별개의 도메인으로 구성되고 수용체 티로신 키나제 또는 수용체 관련 키나제, 비 수용체 키나제 또는 다양한 사이토카인에 의해 활성화 된다는 점을 감안할 때 STAT3 신호를 표적으로 하는 합성 제제는 주로 난소암에서 다음 범주로 분류됩니다.
1) STAT3의 도메인을 표적으로 하는 직접 억제제;
2) 업스트림 인자를 표적으로 하는 간접 억제제.
STAT3의 직접적인 억제제
DNA 결합 도메인, N- 말단 도메인, STAT3의 SH2 도메인을 표적화함으로써 직접 억제제는 STAT3 활성화를 방해하여 STAT3 신호 전달 캐스케이드 반응의 차단 증폭을 초래하고 이에 따라 STAT3 조절 유전자 수준을 감소시킵니다.
따라서 이론적으로 STAT3의 특정 도메인은 STAT3 억제제 설계를 위한 유망한 표적입니다.
지금까지 난소암의 전임상 시험에서 DNA 결합 도메인과 상호 작용하는 직접적인 억제제가 있습니다.
예를 들어, curcumin 유사체로도 알려진 diarylidenylpiperidone (DAP) 기반 합성 화합물 중 하나인 HO-3867은 STAT3 DNA 결합 도메인에 직접 결합하고 다른 STAT 구성원의 활성화를 방해하지 않고 STAT3의 활성화를 독점적으로 억제합니다.
HO-3867은 인간 난소암 세포의 이동을 감소시킵니다.
또한, 형질 전환되지 않은 세포 및 조직과 비교하여 HO-3867은 이종 이식 모델을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 세포 사멸 증가 및 종양 성장 억제를 포함하여 더 많은 독성을 발휘합니다.
HO-3867과 유사하게, HO-4200 및 H-4318은 STAT3의 DNA 결합 도메인과 선택적으로 상호 작용하는 DAP 화합물의 두 가지 유도체입니다.
시스플라틴 내성 난소암 세포를 HO-4200 및 H-4318로 치료하면 STAT3 표적 단백질 (c-myc, Bcl-2, Bcl-xl, survivin 및 cyclin D1 / D2)의 수준이 감소하여 세포 생존 및 아폽토시스 유도. 또한, HO-4200 및 H-4318은 VEGF 발현을 억제하고 이동 / 침습 활동을 감소시킵니다.
DAP 화합물 외에도 S3-54 에서 STAT3 억제제의 약물을 기반으로 설계된 LC28 은 STAT3 의 DNA 결합 도메인을 표적으로하는 또 다른 새로운 억제제입니다.
Huang과 동료들은 LC28이 STAT3와 DNA 사이의 상호 작용을 차단함으로써 시스플라틴 내성 난소암 세포의 성장을 상당히 억제한다는 것을 확인했습니다 .
위에서 언급한 억제제외에도 STAT3 디코이 올리고 데옥시 뉴클레오타이드 (ODN)는 STAT3의 DNA 결합 활성을 억제하는 또 다른 전략입니다.
STAT3 디코이는 높은 특이성으로 STAT3에 결합하는 이중 가닥 올리고 뉴클레오티드이며, 0상 임상 시험에서 보여 주듯이 두경부암에서 항 증식능을 나타냅니다.
또한 두 경부암 외에도 Zhang 등이 수행한 조사에 따르면 STAT3 디코이 ODN은 난소암의 이종 이식 모드에서 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다
STAT3의 SH2 도메인은 관련 수용체의 인식 뿐만 아니라 STAT3 자체 또는 STAT 패밀리의 다른 구성원과의 이량체화에도 매우 중요합니다.
그런 다음 STAT3는 인산화되고 활성화된 후 핵으로 이동하여 생물학적 기능을 실현합니다.
따라서 SH2 도메인은 특정 STAT3 억제제를 설계할 수있는 매력적인 기회를 제공합니다.
DBD를 표적으로 하는 억제제와 비교할 때, SH2 도메인을 비활성화시키는 제제의 수는 난소암에서 매우 적습니다.
그러나 연구자들은 SH2 도메인에 직접 작용하는 새로운 억제제를 설계하기 위해 할 수 있는 모든 작업을 수행합니다.
Stattic은 분명한 예입니다.
Schust 등은 비 펩타이드성 소분자인 Stattic이 STAT3의 SH2 도메인을 직접 억제하여 STAT3의 불활성화와 STAT3 의존성 암세포의 세포 사멸을 유발한다고 제안했습니다.
더 흥미롭게도, 비정상적으로 활성화된 STAT3는 위에서 언급한 화학 저항성에 중요한 역할을하기 때문에 stattic은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 시스플라틴에 대한 화학 내성 난소암 세포의 민감도를 향상시킵니다.
DBD 및 SH2 도메인과 별도로 N-말단 도메인은 STAT3의 필수 구성 요소입니다.
STAT3의 N- 말단 도메인의 매우 선택적 억제제인 ST3-H2A2는 STAT3 신호 전달을 억제합니다.
ST3-H2A2는 암세포 (PC3, DU145 전립선 암 세포 및 MCF-7, MDA-MB-231 유방암 세포)에서 proapoptotic 유전자의 발현을 유도하고 암세포의 사멸을 초래하지만 정상 상피 세포 (전립선 상피 세포 RWPE-1 및 인간 유방 상피 HMEC)에서는 발현하지 않습니다.
불행히도 현재까지 난소암에서 보고된 N- 말단 도메인의 억제제는 없습니다.
STAT3의 간접 억제제
STAT3 신호 전달 경로는 업스트림 키나제 또는 JAK, EGFR, Src 및 IL-6과 같은 다양한 사이토 카인에 의해 활성화 되는 캐스케이드 증폭 반응입니다.
결과적으로 이러한 업스트림 요인은 STAT3의 활성화를 방해하는 매력적인 전략이며 오랜 세월의 지속적인 노력 끝에 이를 표적으로 하는 기존의 여러 억제제가 있습니다.
AG490는 JAK2 억제제이다.
연구에 따르면 AG490은 급성 림프모구성 백혈병 , 두경부 편평세포암종 , 난소암 등 여러 암에 항 종양 효과를 발휘한다고 합니다 .
더욱이 AG490은 난소암 세포에서 pSTAT3 및 다제 내성 단백질 1의 수준을 감소시킴으로써 파클리탁셀 내성을 역전시킵니다 .
그러나 전임상 연구에서 항 종양 효능에도 불구하고 악성 종양에 대한 AG490의 임상 시험은 없습니다.
모멜로티닙과 루솔리티닙은 둘 다 JAK 억제제이며 난소암 성장을 억제하는 것으로 잘 입증되었습니다 .
루솔리티닙이 골수섬유화증의 임상 실습에 사용되고 모멜로티닙 치료가 제 3상 무작위 시험에서 보고된 골수섬유화증이 있는 야누스키나제 억제제가 없는 환자의 비장 반응에 대해 루솔리티닙보다 열등하지 않음에도 불구하고 난소암에서 수행된 임상 시험은 없습니다.
AZD1480153, WP1066154, SD-102945 및 MLS-2384155와 같은 다른 기존 JAK 억제제도 난소암 모델에서 항 종양 특성을 가지고 있습니다.
AZD1480이 전임상 연구에서 난소암에 항 종양 효과를 부여하지만 임상에서 수행된 추가 연구는 거의 없는데 골수섬유증을 치료할 때 신경계에 심각한 부작용이 있을수 있기 때문입니다.
JAK 억제제 외에도 EGFR 억제제는 STAT3를 간접적으로 비활성화하는 또 다른 방법입니다.
전임상 증거는 Erlotinib, Cetuximab, Gefitinib 및 lapatinib과 같은 EGFR 억제제가 STAT3의 발현을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.
그럼에도 불구하고, 그러한 억제제는 최소한의 임상 활성을 갖거나 난소암 환자의 치료에서 무진행 또는 전체 생존을 개선하지 않습니다 .
이 현상의 한 가지 가능한 이유는 장기적으로 STAT3 신호 전달 경로의 피드백 활성화일 수 있습니다.
Src는 세포막과 관련된 비수용체 티로신 키나아제이며 종양 세포의 증식, 이동 및 분화에 중요한 역할을 합니다
분자 수준에서 Src의 활성화는 STAT3 경로의 시작을 초래합니다.
따라서 Src는 암 관리를 위한 매력적인 치료 표적으로도 사용됩니다.
실제로 부인과 종양학 그룹 (Gynecologic Oncology Group)이 실시한 2상 시험에서는 경구 Src 억제제인 다사티닙이 단독 투여시 재발성 상피성 난소암 환자에게 제한적인 효능을 보이는 것으로 나타났습니다.
그러나 최근 연구에 따르면 다사티닙과 파클리탁셀의 조합은 난소 과립구 세포 종양 세포의 성장에서 상승적 억제를 생성합니다 .
흥미롭게도, saracatinib (다른 Src 억제제)의 발견은 saracatinib이 백금 내성 난소암에서 매주 파클리탁셀의 효능을 향상시키지 않기 때문에 dasatinib의 발견과 반대입니다.
IL-6은 사이토카인 중 하나이며 수용체 (IL-6R)에 특이적으로 결합하여 IL-6 / IL-6R 복합체를 형성한 다음 하류 분자 gp130을 모집하여 궁극적으로 삼량체 IL-6 / IL-6R / GP130으로 발전합니다.
이 삼량체는 STAT3의 활성화를 일으킵니다.
IL-6 / gp130 / STAT3 신호 전달은 종양에서 자주 활성화되며 암 치료 및 예방을 위한 표적으로 개발될 수 있습니다 .
Guo 등은 단일 클론 항 IL-6 항체인 siltuximab이 IL-6에 의해 유도된 STAT3 활성화를 현저히 억제하고 난소암 세포에서 STAT3 표적 유전자의 발현을 감소시킨다고 보고했습니다.
또한, 실툭시맙은 시험관 내에서 파클리탁셀 내성 난소암 세포주에서 파클리탁셀에 대한 민감성을 회복합니다.
그러나, 파클리탁셀과 병용 siltuximab은 이종 이식 마우스 모드에 제한적인 영향을 미칩니다.
마찬가지로 진행성 / 불응성 난소암 환자에서 실툭시맙 단독 요법의 임상적 이점은 없습니다.
토실리주맙은 인간화 IL-6R 항체입니다.
tocilizumab으로 난소의 투명 세포 암종을 치료하면 세포 침입 활동이 손상되고 화학 요법에 대한 민감도가 향상됩니다.
현재까지 토실리주맙의 1상 임상 시험이 완료되어 8mg /kg의 토실리주맙과 독소루비신 또는 카보플라틴을 결합한 EOC 환자에서 실행 가능하고 안전하다는 사실을 발견했습니다.
동급 최초의 경구 활성 gp130 억제제인 SC144는 난소암 세포에서 세포 사멸 유도 및 세포 사멸을 포함하는 세포 독성을 나타내지만 정상적인 신장 상피 세포 및 자궁 내막 상피 세포에서는 나타나지 않습니다.
또한, SC144는 정상 조직에 대한 실질적인 독성없이 마우스에서 이종 이식편의 종양 성장을 억제합니다.
마지막으로 RNA 간섭 (RNAi) 기술을 사용하는 것은 STAT3 신호를 차단하는 또 다른 접근 방식이며 이러한 전략은 난소암 세포에서도 채택되었습니다 .
암 치료에서 siRNA의 효능에도 불구하고, siRNA는 불안정하고 만족스럽지 않은 전달 시스템으로 인해 임상에서 널리 사용되지 않았습니다 .
따라서 연구자들은 이러한 운반자를 극복하기 위해 수많은 방법을 연구했습니다.
최근에는 안티센스 STAT3 상보성 DNA를 생성하여 STAT3 발현을 선택적으로 억제하는 종양 용해성 아데노 바이러스 (M4)가 난소암 세포의 생존을 크게 억제하지만 정상 세포를 아끼는 것으로 나타났습니다.
또한 M4는 in vitro 및 in vivo 에서 시스플라틴 항 종양 특성 을 향상시키고 시스플라틴과 결합시간에 상승적인 독성을 나타내지 않습니다.
이러한 발견은 M4 추가 연구가 난소암 환자에서 항 종양제로 개발될 수 있는 근거를 제공합니다.
결론
난소 암은 여성의 주요 사망 원인 중 하나입니다.
기존의 화학 요법은 난소암의 표준 치료의 일부입니다.
그러나 화학 요법은 심각한 부작용의 결과로 환자에게 잘 견디지 못하며 대부분의 환자는 화학 내성으로가는 길에 있습니다.
따라서 이러한 딜레마를 피할 수있는 대안적이고 보완적인 치료 전략을 설계하는 것이 시급합니다.
비정상적으로 활성화된 STAT3는 난소암 세포와 임상 검체에서 자주 발견됩니다.
STAT3의 지속적인 활성화는 난소암에서 세포 증식, 생존, 침습, 암 줄기 세포 유사 특성, 혈관 신생 및 약물 내성을 향상시킵니다.
따라서 STAT3는 난소암 치료 및 예방을 위한 매력적인 목표를 제공합니다.
지금까지 STAT3 신호를 직접 또는 간접적으로 표적으로 하는 몇 가지 천연 및 합성 억제제가 있습니다.
일부 억제제는 기존의 화학 요법과 함께 사용시 상당한 독성을 나타내거나 시너지 효과를 나타냅니다.
그러나, 세포주에 대한 큰 효능에도 불구하고, 극소수의 억제제가 이종 이식편 또는 환자에서 최소한의 활성을 나타내는데, 이는 아마도 낮은 생체 이용률, 나쁜 전달 시스템 및 생체 내 복잡한 환경 때문일 수 있습니다 .
연구원들은 이러한 문제를 해결하기 위해 다양한 방법을 채택했습니다.
전체적으로, 난소암 진행에서 STAT3의 중요한 역할과 STAT3 억제제에 대한 발표된 보고서를 고려할 때, STAT3 신호 전달을 표적으로 하는 전략이 난소암 클리닉에서 큰 성공을 거둘것이라고 우리의 믿음입니다.
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