암 악액질=야누스키나제 억제제

야누스 키나제 억제제는 암 악액질 관련 식욕 부진 및 생쥐의 지방 낭비를 억제합니다

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rco2.24

 

근육 위축, 지방 손실 및 거식증 증후군인 악액질은 암 환자의 생존율 감소와 관련이 있습니다.

결장 선암 C26c20 세포주는 악액질을 유도하는 사이토카인 백혈병 억제 인자 (LIF,leukaemia inhibitory factor )를 분비합니다.

우리는 LIF가 지방 및 시상 하부 조직의 Janus kinase (JAK) 의존적 변화를 통해 쥐에서 악액질 관련 체중 감소 및 식욕 부진을 촉진하는 방법을 규명했습니다.

 

종양으로 분비되는 LIF는 악액질 관련 지방 소모 및 식욕 부진에 영향을 미치는 JAK 의존적 방식으로 지방 조직 발현과 IL-6 및 렙틴의 혈청 수준의 변화를 유도했습니다.

시험관 내 악액질 지방분해 분석을 사용하여 IL-6 가족 매개 지방 세포 지방분해 및 IL-6 유도를 차단하는 두 가지 JAK 억제제를 확인했습니다 .

 

생체 내 C26c20 암 악액질 마우스 모델에 투여된 JAK 억제제는

(i) 시상 하부 및 지방 조직에서 전사 3 인산화의 신호 변환기 및 활성제의 감소,

(ii) 악액질 혈청 사이토카인 / 아디포킨 시그니처의 역전,

(iii) ) 암 악액질 관련 식욕 부진 및 지방 손실의 지연,

(iv) 전체 생존의 개선.

 

JAK 억제제는 암 악액질의 시험관 내 및 생체 내 모델 모두에서 LIF 관련 지방 손실 및 식욕 부진을 억제합니다.

 

LIF는 시상 하부 작용과 지방 조직의 지방 분해 증가를 통해 악액질 관련 식욕 부진 및 지방 손실을 유도하는 종양 분비 인자입니다.

이 연구에서 악액질 종양 모델(뮤린 결장 선암 C26c20)이 증가된 LIF 및 IL-6과 감소된 렙틴의 혈청 시그니처를 가지며, 여러 생체 내에서 일반화할 수 있음을 입증했습니다.

혈청 결과와 일치하게, IL-6의 증가와 암이 있는 쥐의 지방 조직에서 leptin mRNA 발현의 감소도 있었습니다.

혈청 및 지방 mRNA 발현 수준의 IL-6 및 렙틴 변화는 C26c20 암 악액질 모델과 rLIF 투여 악액질 모델 모두에서 일관되게 변경되었습니다.

우리는 다음으로 LIF의 악액질 유도가 표적 조직에 대한 직접적인 영향의 결과인지 아니면 다른 악액질 인자 IL-6의 상향 조절 때문인지 고려했습니다.

 

IL-6 발현 ( 그림 4C ). IL-6 mRNA 발현의 사이토카인 매개 유도도 시험관 내에서 관찰 되었습니다.

분화된 지방 세포가 LIF 또는 IL-6에 의해 자극되었을 때. 우리는이 모델을 사용하여 사이토 카인 매개 IL-6 mRNA 유도가 지방 분해에 의존하지 않고 오히려 JAK-STAT 경로 활성화에 의존한다는 것을 보여주었습니다.

 

TNF-α, IL-6 또는 그렐린과 같은 단일 분자를 표적으로 삼는 것은 악액질 치료의 표준이 되는 기준을 충족하지 못했습니다. (27) - (30)

 

지방과 뇌는 거식증과 낭비를 향상시켜 암 모델에서 생존을 감소시킵니다.

LIF와 같은 종양 분비 또는 면역 분비 사이토 카인은 지방 조직에 작용하여 지방 분해를 촉진하고 식욕 조절 분자 IL-6 및 렙틴의 방출을 변경합니다.

LIF는 또한 섬유 아세포와 같은 다른 세포 유형에서 IL-6의 발현을 유도할 수 있습니다.

이러한 변화된 수준의 사이토카인 / 아디포카인은 식욕을 조절하기 위해 시상 하부와 뇌의 다른 부분에 직접 작용할 수도 있습니다.

또한 다른 사람들은 IL-6이 STAT3 의존적 방식으로 악액질 관련 근육 위축을 유발할 수도 있음을 보여주었습니다. 34

 

LIF와 표적 조직의 활성화를 차단하기 위해 억제제는 식욕 부진과 말초 지방 조직에 대한 LIF의 직접적인 효과뿐만 아니라 다른 사이토카인 / 아디포카인 혈청 수준의 변화로부터 이러한 조직에 대한 간접적 영향을 차단해야합니다.

따라서 LIF와 IL-6 모두 표적 조직에 신호를 보낼 때 이 경로를 사용하기 때문에 JAK를 억제했습니다.

 

토파시티닙과 럭솔리티닙 두 JAK 억제제 모두 식욕 부진 및 지방, 체중 감소를 억제하여 rLIF 유발 및 암 유발 악액질을 독립적으로 차단했습니다.

C26c20 암 악액질 모델에서 JAK 억제제는 전체 생존 중앙값을 개선했습니다.

이 화합물은 지방 및 시상 하부 STAT3 인산화를 억제할 수 있을 때 악액질로 인한 식욕 부진 및 지방 손실을 차단하는데 가장 효과적이었습니다.

이러한 데이터는 악액질 표현형에 대한 거식증과 지방 손실의 중요성을 모두 뒷받침합니다.

 

공격적인 C26c20 암 악액질 모델에서 알 수 있듯이 이러한 JAK 억제제는 악액질 억제를 지속적으로 유지하는데 효과적이지 않았습니다.

이러한 JAK 억제제가 장기적으로 효과가 떨어지는 데에는 몇 가지 이유가 있습니다.

(i) 이러한 JAK 억제제의 약동학이 최적화되지 않았습니다.

(ii) 이러한 JAK 억제제는 악액질 인자에 의해 상향 조절된 활성화된 JAK 하위 클래스를 최적으로 차단하지 않습니다.

(iii) 이러한 JAK 억제제는 JAK-STAT 신호 전달의 음성 조절자에 악영향을 미칠 수 있으며,

(iv) JAK 독립 경로가 암 악액질 모델. 이러한 연구에 사용된 JAK 억제제의 약동학을 최적화하고 사이토카인 매개 신호를 조절하는 JAK 분자의 하위 클래스를 차단하는 다른 선택적 억제제를 식별하기 위해 추가 연구가 수행되어야합니다.

 

단백질 티로신 포스파타제, 사이토카인 신호 억제인자 및 활성화된 STAT의 단백질 억제제를 포함한 STAT3 음성 피드백 조절자에 대한 이러한 JAK 억제제의 효과를 평가하는 것도 중요합니다.

수백 건의 전향적 임상 시험이 완료되었음에도 불구하고 암 악액질에 대해 보편적으로 허용되는 치료법은 없습니다.

이러한 임상 옵션의 부재에 대한 한 가지 가설은 이 연구에서 발생한 환자가 말기, 즉 치료 불응성 악액질을 가졌다는 것입니다.

이러한 실패한 결과는 종양 유도시 JAK 억제로 암 악액질 모델을 치료하는 우리의 이론적 근거의 일부였으며 악액질과 관련된 암 환자를 관리할 때 고려할 수 있는 이유이기도 합니다.

분명히 LIF, IL-6 및 렙틴과 같은 바이오 마커를 사용하여 후속 악액질 발생 위험이 매우 높은 암 환자를 예측할 수 있으면 잠재적으로 JAK 억제 사용을 임상적으로 최적화 할 수 있습니다.

 

이 논문의 작업과 추가 연구를 통해 골수 섬유화증 환자에서 ruxolitinib은 임상 증상과 생존율을 개선했습니다. 14

럭솔리티닙을 투여받은 사람은 체중이 2 % 감소한 위약을 투여받은 사람보다 체중이 3 % 증가했습니다.

체중이 증가한 ruxolitinib을 투여받은 환자는 혈청 IL-6이 감소하고 혈청 렙틴이 증가했습니다.

럭솔리티닙으로 치료받은 환자의 혈청 사이토카인 / 아디포킨 수치의 변화는 역 악액질 사이토카인 / 아디포킨 혈청 시그니처와 일치합니다.

이러한 임상 결과는 인간 생리학 및 병리학에 대한 사이토카인 신호 전달의 중요성을 뒷받침합니다.

 

요약하면, 우리의 연구는 악액질 인자가 하나라도 악액질 / 식욕 부진을 유도하는 다른 독립적으로 작용하는 분자의 수준을 변경하여 신호를 증폭시킬 수 있기 때문에 암 악액질 환자 치료의 고유한 복잡성을 보여줍니다.

암 악액질에서 혈청 사이토카인 / 아디포킨의 이러한 변화로 인해, 우리의 데이터는 단일 분자를 표적으로 하는 치료가 악액질 진행을 줄이는데 왜 효과가 없었는지에 대한 설명을 제공합니다.

 

우리의 현재 연구 결과는 JAK와 같은 지방에서 사이토 카인 매개 신호 전달의 일반적인 경로를 표적으로 삼아 중앙에서 암 악액질 표현형 저식, 근육 위축, 지방 손실 및 체중 감소를 억제하여 삶의 질을 향상시키고 활착.