암의 특징

정상 세포와 다른 암 세포의 특징입니다.

7가지의 특징으로 세분화합니다.

en.wikipedia.org/wiki/The_Hallmarks_of_Cancer

 

1. 성장 신호의 자급 자족

 

2. 성장 방지 신호에 대한 무감각

 

3. 프로그래밍된 세포 사멸화 회피

 

4. 무한한 복제 가능성

 

5. 지속적인 혈관 신생

 

6. 조직 침범 및 전이

 

7. 새로운 특징

 

 

1. 성장 신호의 자급 자족

 

암 세포는 증식하기 위해 외부 신호 (성장 인자 형태)의 자극이 필요하지 않습니다 .

일반적으로 신체 세포는 성장 및 분열을 위한 신호 역할을 하는 호르몬 및 기타 분자를 필요로 합니다.

자가분비 신호로 알려진 이러한 신호를 스스로 생성함으로써, 이러한 신호에 반응하는 신호 경로를 영구적으로 활성화함으로써 , 또는 이러한 신호의 과도한 성장을 방지하는 '오프 스위치'를 파괴하여 암세포는 외부 신호없이 성장할 수 있습니다.

암세포에서는 이러한 과정을 제어하는 ​​단백질이 변경되어 종양 내 성장과 세포 분열이 증가하기 때문에 이러한 과정이 조절되지 않습니다.

반면에 정상적인 비 암성 세포의 세포 분열은 엄격하게 통제됩니다.

 

 

2. 성장 방지 신호에 대한 무감각

 

암 세포는 일반적으로 이웃의 성장 방지 신호에 저항력이 있습니다.

세포 분열을 엄격하게 제어하기 위해 세포에는 세포 성장과 분열을 방지하는 프로세스가 있습니다.

이러한 과정은 종양 억제 유전자로 알려진 단백질에 의해 조정됩니다 .

이러한 유전자는 세포가 분열할 준비가 되었는지 확인하기 위해 세포에서 정보를 가져오고, 그렇지 않으면 분열을 중단합니다 ( 예 : DNA가 손상되었을 때 ).

암에서는 이러한 종양 억제 단백질이 변형되어 세포에 심각한 이상이 있어도 세포 분열을 효과적으로 예방하지 못합니다.

세포가 과다 분할을 방지하는 또 다른 방법은 세포가 자신이 있는 공간을 채우고 다른 세포와 접촉할 때 일반 세포도 분열을 멈춘다는 것입니다.  (접촉 억제)

암세포는 접촉 억제 기능이 없으므로 주변 환경에 관계없이 계속 성장하고 분열합니다.

 

 

3. 프로그래밍된 세포 사멸 회피

 

아폽토시스는 세포가 손상될 경우 세포가 죽도록 프로그램되는 메커니즘인 프로그램된 세포 사멸 (세포 자살)의 한 형태입니다. 암세포는 특징적으로 이 메커니즘을 우회할 수 있습니다.

이것은 유기체가 적절하게 성장하고 발달하고, 신체 조직을 유지하는데 필요하며, 세포가 손상되거나 감염되었을 때 시작됩니다. 그러나 암세포는이 능력을 상실합니다. 세포가 심하게 비정상이 되더라도 세포 사멸을 겪지 않습니다.

암세포는 손상이나 이상을 감지하는 메커니즘을 변경하여 이를 수행할 수 있습니다.

이것은 적절한 신호가 발생할 수 없으므로 세포 사멸이 활성화될 수 없음을 의미합니다.

그들은 또한 하류 신호 자체 또는 세포 사멸에 관련된 단백질에 결함이 있을 수 있으며, 각각은 적절한 세포 사멸을 예방합니다.

 

 

4. 무한 복제 가능성

 

비암 세포는 특정 수의 분열후에 죽습니다 .

암세포는이 한계를 벗어나고 분명히 무한한 성장과 분열 (불멸)이 가능합니다.

하지만 그 불멸의 세포는 염색체를 손상시켜 암이 될 수 있습니다.

신체의 세포는 일반적으로 무기한 분열할 수 있는 능력이 없습니다.

세포가 분열 (노화)하거나 죽게되기 전에 분열 횟수가 제한 됩니다.

이러한 장벽의 원인은 주로 텔로미어로 알려진 염색체 끝에 있는 DNA 때문입니다.

텔로머 DNA는 세포 분열이 발생할 때마다 짧아지고, 너무 짧아질 때까지 노화를 활성화하여 세포 분열을 멈춥니다.

암세포는 효소 (텔로머라제)를 조작하여 이 장벽을 우회하여 텔로미어의 길이를 늘립니다.

따라서 노화를 시작하지 않고 무기한으로 나눌 수 있습니다.

 

포유류 세포에는 고유 프로그램인 Hayflick 한계 가 있는데,  증식을 약 60~70 배로 제한하여 노화단계에 도달합니다.

이 한계는 pRB 및 p53 종양 억제 단백질을 비 활성화하여 극복할 수 있습니다.

이 단백질은 위기라는 단계에 도달할 때까지 계속 두 배로 늘릴 수 있으며, 세포 자멸사, 핵형 혼란, 가끔씩 발생하는 불멸화된 세포가 나타날 수 있습니다.

세포 배가에 대한 계수 장치는 텔로미어로, 각 세포주기 동안 크기가 감소합니다 (염색체 끝에서 뉴클레오티드가 손실 됨).

약 85 %의 암이 텔로미어를 상향 조절하여 텔로미어를 확장하고 나머지 15 %는 텔로미어의 대체 연장이라는 방법을 사용합니다.

 

 

5. 지속적인 혈관 신생

 

혈관 신생은 새로운 혈관이 형성되는 과정입니다.

암세포는 이 과정을 시작하여 그러한 세포가 산소와 기타 영양소를 지속적으로 공급받을 수 있도록 합니다.

신체의 정상 조직에는 폐에서 산소를 전달하는 혈관이 있습니다.

세포가 생존하기에 충분한 산소를 얻으려면 세포가 혈관에 가까워 야합니다.

새로운 혈관은 배아 발달 과정, 상처 복구 과정 및 여성 생식주기 동안 형성됩니다.

확장된 종양은 암세포에 적절한 산소를 전달하기 위해 새로운 혈관을 필요로 하며, 따라서 이러한 정상적인 생리적 과정을 이용하여 이점을 얻습니다.

이를 위해 암세포는 '혈관 신생 스위치'를 활성화하여 새로운 혈관계의 생성을 조율하는 능력을 획득합니다.

이를 통해 혈관 생성을 억제하는 인자의 생성을 줄이고 혈관 형성을 촉진하는 인자의 생성을 증가시켜 혈관을 형성할 수있는 종양에 존재하는 비 암성 세포를 제어합니다.

 

 

6. 조직 침입 및 전이

 

암세포는 원산지나 기관에서 떨어져 주변 조직을 침범하여 먼 신체 부위로 퍼질 수 있습니다 (전이).

암세포의 가장 잘 알려진 특성 중 하나는 주변 조직을 침범하는 능력입니다.

종양이 양성인지 악성인지를 지시하는 것은 종양이 몸 전체에 퍼질 수 있는 속성입니다.

암세포는 주변 조직으로의 국소 침입으로 시작되는 다단계 과정에서 전이 능력을 획득하기 위해 수많은 변화를 겪어야합니다.

그런 다음 혈관을 침범하고 순환계의 열악한 환경에서 살아남고 이 시스템을 빠져 나간 다음 새로운 조직에서 분열을 시작해야합니다.

 

 

7. 새로운 특징

 

규제 완화된 신진 대사 = 에너지 대사 재프로그래밍

대부분의 암세포는 대체 대사 경로를 사용하여 에너지를 생성하는데, 이는 Warburg 가설의 가정으로 20 세기 초부터 인정된 사실입니다. 하지만 이제는 새로운 연구가 관심을 얻고 있습니다.

와버그 효과를 나타내는 암세포는 세포질에서 해당과정과 젖산 발효를 상향 조절하고 미토콘드리아가 정상적인 호기성 호흡 (피루베이트 산화 , 구연산 순환 , 전자수송사슬) 을 완료하는 것을 방지 합니다.

가능한 한 많은 ATP를 생성하기 위해 포도당을 완전히 산화시키는 대신 암세포는 오히려 피루베이트를 더 많은 세포를위한 빌딩 블록으로 전환할 것입니다.

사실, 이 효과로 인한 낮은 ATP : ADP 비율은 미토콘드리아의 비활성화에 기여할 가능성이 높습니다.

미토콘드리아 막 전위는 과분극화 되어 전압에 민감한 투과성 전이 기공 (permeability transition pores, PTP)이 세포 사멸을 유발하는 것을 방지 합니다.

케톤식이 요법은 케톤체 대사에 있어서 암의 비 효율성 때문에 신경 교종을 포함한 일부 암에 대한 보조 요법으로 연구되고 있습니다.

 

면역 체계 회피

종양 형성을 둘러싼 두번째, 아직 해결되지 않은 문제는 면역계가 초기 신생물, 후기 종양 및 미세 전이의 형성과 진행에 저항하거나 근절하는 역할을 포함합니다.

장기간의 면역 감시 이론은 세포와 조직이 항상 경고하는 면역 체계에 의해 지속적으로 모니터링되고 그러한 면역 감시가 대부분의 초기 암 세포 및 따라서 초기 종양을 인식하고 제거하는 책임이 있다고 제안합니다.

고도의 면역원성 암세포는 그들을 제거하기 위해 파견된 면역계의 구성 요소를 무력화시킴으로써 면역 파괴를 피할 수 있습니다.

예를 들어, 암세포는 TGF-β 또는 기타 면역 억제인자를 분비하여 침투하는 CTL 및 NK 세포를 마비시킬 수 있습니다.

보다 미묘한 메커니즘은 조절 T 세포 (Treg) 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC)를 포함하여 적극적으로 면역 억제인 염증 세포의 모집을 통해 작동합니다.  둘 다 세포 독성 림프구의 작용을 억제할 수 있습니다.

이러한 고려 사항과 인간의 종양 형성 및 진행에 대한 중요한 장벽으로서의 항 종양 면역의 여전히 초보적인 입증에 비추어, 우리는 면역 회피를 또 다른 새로운 특징으로 제시하며, 핵심 특징으로서의 일반성은 확고하게 확립되어 있습니다.

 

게놈 불안정성

암세포에는 일반적으로 질병이 진행됨에 따라 악화되는 심각한 염색체 이상이 있습니다.

작은 유전적 돌연변이가 종양 형성을 시작하는것 같지만 일단 세포가 BFB (breakage-fusion-bridge)주기를 시작하면 훨씬 더 빠른 속도로 돌연변이를 일으킬 수 있습니다.

 

염증

최근 발견은 많은 유형의 암을 유발하는 국소 만성 염증의 역할을 강조했습니다.

염증은 혈관 신생과 더 많은 면역 반응으로 이어집니다.

새로운 혈관을 형성하는데 필요한 세포외 기질의 분해는 전이 가능성을 높입니다.

 

 

 

셀지에 실렸던 더글라스 하나한의 암의 특징 : 차세대 (Hallmarks of Cancer: The Next Generation)

www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(11)00127-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867411001279%3Fshowall%3Dtrue

 

 

 

종양미세환경 The Tumor Microenvironment

 

blog.daum.net/health-life/171

종양 미세 환경 The Tumor Microenvironment

 

 

(위) 뚜렷한 세포 유형의 집합체는 대부분의 고형 종양을 구성합니다.

종양의 실질과 간질은 모두 종양 성장과 진행을 집합적으로 가능하게 하는 별개의 세포 유형과 아형을 포함합니다.

특히, 종양에 존재하는 면역 염증 세포는 종양 촉진 및 종양 살상 하위 클래스를 모두 포함할 수 있습니다.

 

(하단) 종양의 독특한 미세 환경.

다중 간질 세포 유형은 종양이 정상 조직을 침범하고 그 후에 종자가 먼 조직을 식민지화 함에 따라 변화하는 종양 미세 환경의 연속을 생성합니다.

기질 세포 유형과 세포 외 기질 (부화된 배경)의 풍부함, 조직학적 구성 및 표현형 특성은 진행 중에 진화하여 1 차, 침습성 및 전이성 성장을 가능하게 합니다.

개략적으로만 표시된 1 차 및 전이성 부위의 주변 정상 세포는 다양한 신생물 미세 환경의 특성에도 영향을 미칠수 있습니다. (조립된 세포의 풍부함과 특성에 의해 생성되는 독특한 미세 환경을 갖는 종양 형성의 전암 단계는 표시되지 않았습니다.)

 

 

암세포와 암 줄기세포

 

=종양 시작세포. 일종의 줄기 유사 세포.

=특정 정상 조직 줄기세포 집단과 전사 프로파일을 공유.

=고형 종양 내 CSC의 기원은 명확하지 않음. 실제로 종양 유형에 따라 다를 수 있다.

=일부 종양에서 정상 조직 줄기 세포는 CSC를 생성하기 위해 발암성 형질 전환을 겪는 기원 세포 역할을 한다.

=부분적으로 분화된 전이 증폭 세포는 더 많은 줄기와 유사한 특성을 가정한 후 초기 발암성 형질 전환을 겪을 수 있다.

=일단 원발성 종양이 형성되면, CSC는 정상적인 종양과 마찬가지로 자체적으로 재생될뿐만 아니라 더 차별화된 파생물을 생성할 수 있다.

 

=CSC의 특성을 가진 세포가 일반적으로 사용되는 다양한 화학 요법 치료에 더 내성이 있음.

=CSC는 특정 형태의 종양 휴면의 기초가 될 수 있다.

=잠재 암 세포는 외과적 절제, 방사선, 화학요법 후 수년, 수십년 후 갑자기 폭발하여 생명을 위협하는 질병을 생성한다.

=따라서 CSC는 치료에 더 내성이 있고 치료가 중단되면 종양을 재생하는 능력을 부여한다는 점에서 이중 위협이다.

 

=CSC 상태는 전체 종양을 지원하는 종양 내에서 기능적으로 구별되는 하위집단의 형성을 가능하게 한다.

=예를 들어, EMT는 상피 암종 세포를 일부 종양에서 암 관련 섬유아세포 (CAF)의 역할을 수행할 수 있는 중간엽, 섬유아세포 유사암 세포로 전환할 수 있다.

=놀랍게도, 최근의 여러 보고서에서 교모세포종 세포 (또는 관련 CSC 하위 집단)가 종양 관련 신생 혈관을 형성하는 선의의 숙주 유래 내피 세포를 대체할 수 있는 내피 유사 세포로 전환 분화하는 능력을 문서화했습니다.

=이와 같은 관찰은 특정 종양이 자신의 기능을 제공하기 위해 모집된 숙주 세포에 의존하기 보다는 자신의 암세포 중 일부가 다양한 유형의 변태를 거쳐 간질 세포 유형을 생성하도록 유도함으로써 간질 자원을 획득할 수 있음을 나타낸다.

 

=이러한 사고는 최근 DNA (및 RNA) 시퀀싱 기술의 주요 발전으로 인해 실용화된 종양 세포 게놈의 심층 서열 분석에 의해 점점 더 뒷받침됩니다.

=따라서 동일한 종양의 다른 부문에서 미세 해부된 암세포의 게놈 시퀀싱은 현저한 종양 내 유전적 이질성을 드러냈다.

=이러한 유전적 다양성의 일부는 개별 인간 종양 내에서 오랫동안 인식된 조직학적 이질성에 반영될 수 있습니다.

=대안적으로, 이러한 유전적 다각화는 기능적 전문화를 가능하게 하여 뚜렷하고 보완적인 능력에 기여하는 암세포의 하위 집단을 생성할 수 있으며, 이는 위에서 설명한 바와 같이 전체 종양 성장의 공통적인 이점을 얻게됩니다.

 

 

내피 세포

 

=종양 내의 많은 세포 이질성은 기질 구획에서 발견됩니다.

=간질 성분 중 두드러진 것은 종양 관련 혈관 구조를 형성하는 세포입니다.

=동맥, 정맥 및 모세 혈관을 구성하는 내피 세포의 발달, 분화 및 항상성의 메커니즘.

=신호 전달, 전사체 프로파일 및 혈관 "ZIP 코드"의 차이는 정상적인 내피 세포가 종양 관련 내피 세포로 전환되는 것을 이해하는데 중요할 것입니다.

=일반적인 순환의 내피 세포와 밀접한 관련이 있는 것은 림프관을 형성하는 세포입니다

=특히 종양 성장을 지원하는 종양 관련 간질에서의 역할은 잘 알려져 있지 않습니다.

=실제로, 고형 종양 내의 높은 간질 압력으로 인해 종양 내 림프관은 일반적으로 붕괴되고 기능하지 않습니다.

=그러나 반대로 종양 주변과 암세포가 침입하는 인접한 정상 조직에는 기능적이고 활발하게 성장하는 ( "림프관 형성") 림프관이 있는 경우가 많습니다.

=이러한 관련 림프절은 여러 암 유형에서 일반적으로 관찰되는 배액 림프절에서 전이의 파종을 위한 채널 역할을 할수 있습니다.

 

 

Pericytes

 

=혈관의 내피 튜브 주위를 감싸는 손가락 모양의 돌기가 있는 특수한 중간엽 세포 유형 (평활근 세포 관련)

=정상 조직에서 pericytes는 정상 정지 내피에 paracrine 지원 신호를 제공하는 것으로 알려져 있다.

=예를 들어, Pericytes에 의해 분비되는 Ang-1은 내피 세포의 표면에서 발현되는 Tie2 수용체에 의해 수신되는 항 증식 안정화 신호를 전달합니다.

=일부 pericytes는 또한 내피 항상성에서 영양 기능을 제공하는 낮은 수준의 VEGF를 생성합니다

=Pericytes는 또한 내피 세포와 협력하여 pericytes와 내피 세포를 고정하고 혈관 벽이 혈류의 정수압을 견딜수 있도록 도와주는 혈관 기저막을 합성합니다.

=종양 주위 세포 및 골수 유래 세포 주위 전구 세포에 의해 발현되는 PDGF 수용체를 통한 신호 전달의 약리학적 억제는 종양 혈관의 혈관 주위 세포 범위를 감소시켜 혈관의 완전성과 기능을 불안정하게 만듭니다.

=대조적으로, 정상 혈관의 혈관 주위 세포는 이러한 약리학적 파괴에 취약하지 않다.

 

 

면역 염증 세포

 

=면역계의 침윤 세포는 점점 더 일반적인 종양 구성 요소로 받아 들여지고 있다.

=이러한 염증 세포는 상충되는 방식으로 작동합니다.

=종양을 촉진하는 염증 세포의 명단에는 대식세포 아형, 비만 세포 및 호중구와 T 및 B 림프구가 포함됩니다.

 

=종양 촉진 작용의 이펙터 역할을 하는 염증 세포에 의해 방출되는 신호 분자로 종양 성장 인자 EGF, 혈관 신생 성장 인자 VEGF, 염증 상태를 증폭시키는 FGF2, 케모카인 및 사이토카인과 같은 기타 혈관 신생 인자

=또한, 이러한 세포는 MMP-9 및 기타 매트릭스 메탈로프로테이나제, 시스테인 카텝신 프로테아제 및 헤파라나제를 포함한 혈관 신생 및 / 또는 전 침습성 매트릭스 분해 효소를 생산할 수 있습니다.

=이러한 다양한 이펙터의 발현과 일치하여, 종양 침윤 염증 세포는 종양의 혈관 신생을 유도하고 유지하는데 도움을 주고, 암 세포 증식을 촉진하고, 종양 가장자리에서의 존재를 통해 촉진하고, 조직 침습을 지원하는 것으로 나타났습니다.

=암세포의 전이성 전파 및 파종

 

=종양 기질에 존재하는 완전히 분화된 면역 세포외에도, 종양에서 부분적으로 분화된 다양한 골수 선조가 확인되었다.

=종양 침윤 골수 세포 (대식세포 마커 CD11b 및 호중구 마커 Gr1을 공동 발현하는 것으로 정의됨)의 한 부류가 독립적으로 MDSC로 확인된 CTL 및 NK 세포 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다 .

=이 속성은 특정 골수 세포의 동원이 혈관 신생과 종양 진행을 직접 촉진하는 동시에 면역 파괴를 피할 수 있는 수단을 제공함으로써 발생하는 종양에 두배로 유익할 가능성을 높입니다.

 

=한편으로 면역 체계는 지원되는 적응 면역 반응을 통해 감염원을 특이적으로 탐지하고 표적화합니다.

=타고난 면역 체계는 상처 치유와 죽은 세포와 세포 파편 제거에 관여합니다.

=이러한 특수한 작업은 염증 세포의 구별되는 하위 클래스, 즉 기존의 대식세포 및 호중구의 부류와 상처 치유 및 조직에 관여하는 "대체 활성화 된"대식세포, 호중구 및 골수 선조의 하위 부류에 의해 수행됩니다.

 

=면역 세포의 후자의 하위 유형은 상처 치유에 필요한 혈관 신생, 상피 및 간질 성장 인자와 매트릭스 재 형성 효소의 주요 공급원 중 하나이며, 신생물 진행을 지원하기 위해 모집되고 전복되는 것은 이러한 세포입니다.

=유사하게, B 및 T 림프구의 서브 클래스는 그러한 상처 치유 및 종양 촉진 대식세포 및 호중구의 모집, 활성화 및 지속성을 촉진할 수 있습니다 .

=물론 B 및 T 림프구의 다른 하위 부류와 선천성 면역 세포 유형은 입증 가능한 종양 살상 반응을 일으킬 수 있습니다.

 

 

암 관련 섬유 아세포

 

=섬유 아세포는 암종 스펙트럼에 걸쳐 다양한 비율로 발견되며, 많은 경우 종양 기질의 우세한 세포 집단을 구성합니다. =용어 "암 관련 섬유 아세포"는 (1) 대부분의 정상적인 상피 조직을 지지하는 구조적 기초를 만드는 섬유 아세포와 유사성을 갖는 세포 및 (2) 생물학적 역할 및 특성이 현저하게 다른 근섬유 아세포의 두 가지 이상의 별개의 세포 유형을 포함합니다.

=조직 유래 섬유 아세포의. 근섬유 아세포는 α- 평활근 액틴 (SMA)의 발현으로 식별할 수 있습니다.

=간 및 췌장과 같은 특정 조직에는 상당수의 α-SMA 발현 세포가 있지만 대부분의 건강한 상피 조직에서는 드뭅니다.

=근섬유 모세포는 일시적으로 상처의 양이 증가하며 만성 염증 부위에서도 발견됩니다.

=모집된 근섬유 아세포와 정상 조직 유래 섬유 아세포의 재 프로그래밍된 변이체는 종양 표현형, 특히 암세포 증식, 혈관 신생, 침입 및 전이를 향상시키는 것으로 입증되었습니다.

 

 

종양 기질의 줄기 및 전구 세포

 

=종양 미세 환경을 구성하는 다양한 간질 세포 유형은 인접한 정상 조직에서 모집될 수 있습니다.

=최근 몇 년 동안 골수는 종양 관련 간질 세포의 핵심 공급원으로 점점 더 관련되고 있습니다.

=중간엽 줄기 및 전구 세포는 골수에서 종양으로 이동하는 것으로 밝혀졌으며, 여기에서 잘 특성화된 다양한 기질 세포 유형으로 분화할 수 있습니다.

 

=종양 혈관 신생에 대한 내피 전구 세포의 유병률과 기능적 중요성은 현재 해결되지 않았습니다

=종합하면, 종양 관련 간질 세포가 기존 간질 세포의 증식, 인접 정상 조직에서 유래한 국소 줄기 / 전구 세포의 현장 분화 또는 뼈 모집을 통해 성장하는 종양에 공급될 수 있음을 나타냅니다. 골수 유래 줄기 / 전구 세포.