이버멕틴이 골육종 환자, 특히 화학 요법에 내성이 있는 환자를 치료하는데 유용하다
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/09603271221143693 2022년 12월
이버멕틴은 골육종 세포에서 독소루비신과 함께 효과적이고 상승적으로 세포 기원과 유전적 프로파일링에 관계없이 작용했습니다.
이것은 성장과 이동을 억제하고 caspase-dependent apoptosis를 유도함으로써 달성되었습니다.
이버멕틴은 또한 생체 내에서 골육종 성장을 상당히 억제했으며 독소루비신과의 조합은 독소루비신 단독보다 훨씬 더 큰 효능을 나타냈습니다.
중요한 것은 ivermectin의 유효 용량이 임상적으로 실현 가능했으며 마우스에서 심각한 독성을 일으키지 않았다는 것입니다.
기계적 분석 결과 ivermectin은 산화 스트레스와 손상, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 것으로 나타났습니다.
그림 1. 다중 골육종 세포주의 성장/생존력에 대한 이버멕틴 단독 및 독소루비신과의 조합의 효과.
( a ) 1 ~ 10 μM 농도의 Ivermectin은 골육종 세포에서 용량 의존적으로 성장 / 생존력을 감소 시켰습니다.
(b) 독소루비신과 이버멕틴의 조합은 골육종 세포의 성장/생존력을 감소시키는데 단일 약물 단독보다 더 효과적이었습니다. 성장/생존력은 24시간 약물 처리 후 MTT 분석에 의해 측정되었습니다.
B 및 D는 모든 시험된 세포주에서 10 μM 및 25 μM을 나타내었다.
A 및 C는 HOS-143B에서 2μM 및 5μM을 나타내고; ZK-58에서 2μM 및 5μM; Saos-2에서 1μM 및 2μM; KPD에서 1μM 및 2μM; MG-63에서 0.5μM 및 1μM; U2OS에서 1μM 및 2μM. 실험은 중복으로 수행되었습니다.
이버멕틴은 독소루비신에 대한 골육종 세포의 민감도를 증가.
골육종 세포에서 증식 억제, 이동 감소, 카스파제 의존 아폽토시스를 유도.
생체 내 골육종에서 독소루비신의 효능을 증가.
골육종에서 산화 손상 및 미토콘드리아 기능 장애를 유발.
이 연구는 1980년대 이후 생존율이 개선되지 않은 악성 질환인 골육종에서 임상적으로 실현 가능한 용량의 이버멕틴이 활성을 갖는다는 최초의 증거를 제공합니다. 18
이버멕틴은 사상충증 및 위장관 기생충의 감염 치료에 널리 사용되는 승인된 약물이지만 최근 항암제 후보로 확인되었습니다. 19
이버멕틴은 경미하고 자기 제한적인 부작용으로 안전하고 효과적인 항암 농도가 임상적으로 실현 가능하기 때문에 용도 변경 접근법에 따라 개발중인 많은 유망한 약물 중 하나입니다. 20 , 21
Juarez 등의 연구는 이버멕틴이 50개 이상의 인간 암 세포주의 성장을 어느 정도 억제하기 때문에 광범위한 항암제임을 강조합니다. 21
0.5-2 μM에 해당하는 0.1~0.4 mg/kg 범위의 이버멕틴의 인간 치료 용량을 기준으로 골육종 세포 배양 모델에 사용되는 이버멕틴의 농도는 약물 용도 변경에 중요한 임상적 관련이 있습니다.
중요한 것은 1 또는 2 μM의 이버멕틴이 테스트된 모든 골육종 세포주에서 독소루비신의 억제 효과를 상당히 증가시켰다는 것입니다( 그림 1(b) ).
1상 약동학 연구는 최대 2mg/kg의 이버멕틴이 견딜 수 있음을 시사합니다.
우리는 또한 0.5 mg/kg의 이버멕틴이 생쥐에서 독성을 일으키지 않는 반면 골육종 성장을 상당히 억제한다는 것을 입증했습니다( 그림 3(a) 및 (b)).
이버멕틴과 독소루비신 사이의 시너지 효과는 피하 마우스 골육종 모델에서 추가로 확인되었습니다.
마우스에서 현저한 독성을 일으키지 않는 독소루비신의 투여량에서 현저하고 오래 지속되는 조합 억제가 달성되었습니다( 그림 3(c) 및 데이터는 표시되지 않음).
골육종 치료를 위한 이버멕틴은 전신 세포독성을 감소시키고 화학요법제의 효능을 향상시킵니다.
이버멕틴이 항암제 내성을 역전시키고 항암제의 효과를 증가시킨다는 다양한 연구에 의해 뒷받침됩니다.7, 23, 24
이버멕틴은 산화 스트레스와 손상을 유도하여 골육종 세포에 작용합니다.
과도한 산화 스트레스는 항산화 시스템 용량을 고갈시켜 산화환원 균형을 방해하고 이버멕틴이 미토콘드리아 막 전위, 복합 I 활동 및 ATP 생산을 감소시킨다는 연구 결과에서 보여지는 바와 같이 돌이킬 수 없는 손상과 종양 세포 사멸을 초래합니다( 그림 5 ).
요약하면, 이버멕틴이 산화 손상 및 미토콘드리아 기능 장애를 유도하여 강력한 항골육종 활성을 나타냄을 입증합니다.
이버멕틴과 독소루비신 사이의 시너지 효과는 이버멕틴을 골육종의 치료에 꼭 필요함을 말하고 있습니다.
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