4. 메틸 글리옥살의 항암기전

메커니즘

 

메틸 글리옥살 (MG)은 반응성이 높은 디카르보닐 화합물이자 강력한 당화제로 주로  triosephosphates의 자발적 분해를 통해 해당 과정의 부산물로 생성됩니다.

 

암에서는 해당 경로가 매우 활동적이기 때문에 많은 메틸 글리옥살이 생성됩니다.

이는 일부 화학 요법과 같은 DNA 파괴제를 투여하는 동안 훨씬 더 많이 발생합니다.

 

아래 그림은 Methylglyoxal이 세포 내부에서 어떻게 생성되는지 보여줍니다.

 

 

그림 참조

배양에서 성장한 CHO 세포의 메틸 글리옥살 대사 분석

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3449724/

 

 

DNA를 변형하거나 DNA 대사를 방해하는 항 종양 약물에 대한 세포 반응은 폴리(ADP-리보스) 중합 효소를 포함한 DNA 복구 과정을 활성화하는 것입니다.

 

이는 NAD+의 세포를 고갈시켜 글리세르 알데히드-3-포스페이트 탈수소 효소 활성이 고갈되고 트리오스 포스페이트, 글리세르 알데히드-3-포스페이트 및 디하이드록시 아세톤 포스페이트가 증가합니다.

 

Methylglyoxal은 주로 triosephosphate 분해에 의해 형성되며 triosephosphates는 DNA 복구중에 강하게 증가하기 때문에 결과적으로 methylglyoxal 형성의 극적인 증가가 예상됩니다.

 

메틸 글리옥살의 증가는 예를 들어 항 종양제의 세포 독성 효과를 강화시키며 암세포에 대해 불리하게 작용할 것입니다.

결과적으로, methylglyoxal을 차단하기 위해 암세포는 Glo1을 과발현 합니다. 

 

실제로 포유류 세포에서 MG는 글리 옥살라제 시스템 (glyoxalase1, Glo-1. glyoxalse2, Glo-2 효소 경로)에 의해 해독되고 환원된 글루타티온 (GSH )을 보여준다.

 

결장, 전립선, 흑색종, 폐 및 유방암과 같은 많은 인간 암 유형에서 Glo-1 발현 및 활성이 증가하고 Glo-1 과발현이 암 진행 및 약물 내성과 관련이 있음이 밝혀졌습니다 .

 

암세포에서 Methylglyoxal이 축적되면 Glycolysis 경로에서 작용하는 필수 효소인 Glyceraldehyde - 3 - phosphate dehydrogenase (GAPDH)가 억제되는것으로 알려져 있습니다. 

 

GAPDH 억제는 ATP를 고갈시켜 암세포의 에너지를 완전히 박탈합니다. 

 

3-브로모 피루베이트 (3BP)도 또한 GAPDH를 억제한다는 점을 주목하십시요. 

GAPDH 억제 다음으로 Methylglyoxal은 미토콘드리아 의존성 세포 사멸을 유도합니다.

 

 

MG의 잠재적인 항암 메커니즘 중 하나는 GABA A 수용체와 관련이 있을 수 있습니다.

이는 MG가 GABA A 수용체의 활성화제인 것처럼 보이기 때문입니다. 

 

그리고 GABA는 GABA A 수용체를 통해 항암 활성을 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 

참고로 GABA A 수용체의 활성화는 Cl- 이온의 유입을 유발합니다. 

 

 

자 이상과 같이 메틸글리옥살의 항암 기전에 대해 살펴보았습니다.

요약 정리해 보면 글루코스가 분해되며 나오는 부산물입니다.

암은 이 해당과정을 특히 과도하게 운용하기때문에 그 부산물도 많이 나옵니다.

 

그리고 DNA 파괴제 같은 일부 화학요법제에 의해서도  많이 생성됩니다.

이렇게도 많이 생기는 메틸글리옥살이 왜 암을 죽이지 않고 무엇을 할까?

Glo-1 때문입니다.

 

이 효소가 메틸 글리옥살을 분해시켜버리기 때문입니다.

본문에도 있듯이 많은 암에서 Glo-1이 과발현되어 있다고 하죠.

메틸 글리옥살로부터 암 스스로를 보호하기 위한 자구책인것입니다.

 

그럼 Glo-1을 억제한다면 좋은 결과가 있지 않을까요?

관련된 논문 내용을 참고하면  Glo-1 활성의 억제가 새로운 잠재적 치료 전략이 됩니다.

S-p-bromobenzyl-glutathione cyclopentyl diester (SpBrGSHCp2) 라는 Glo-1 억제제가 있습니다.

 

이렇게 Glo-1을 억제하면 세포 내에는 과도한 MG가 있게 되고 암 세포는 사멸의 길을 걷게됩니다.

암세포에서 메틸 글리옥살이 축척되면 GAPDH (Glyceraldehyde - 3 - phosphate dehydrogenase)가 억제되고, GADPH 억제는 ATP를 고갈시켜 암세포의 에너지를 완전히 박탈합니다. 

 

즉 암세포의 사멸을 유도합니다.

 

글리옥살의 발견과 실제 암 치료를 했던 코흐.

William F. Koch 박사 (1885-1967)

앞서 3편에서 나왔던 분이죠.

 

그리고 또 한 분

1937년 비타민 C의 분리와 발견으로 노벨 의학상을 수상한 Albert Szent-Gyorgyi 박사

 

이 두사람의 연구가 메틸 글리옥살의 항암효과입니다.

실전은 어떻게 될지,  다음 편 기대해 봅니다.