파네소이드 X 수용체 및 결장암
FXR은 장 종양 억제제입니다.
지질 대사를 조절하는데 필수적인 역할외에도 새로운 증거는 장 종양 억제자로서 FXR의 핵심 역할을 뒷받침합니다 .
<연구사례>
CRC, Apc min / + 및 만성 대장염의 두 가지 마우스 모델에서 FXR 결핍이 선종의 크기와 수를 증가시키는 것으로 나타났습니다. Modica et al . [ 29 ]
이종 이식 모델에서 그들은 아데노 바이러스 감염을 통한 FXR 재활성화가 종양 성장을 차단한다는 것을 보여주었습니다.
CRC의 Apcmin / + 및 azoxymethane 유도 마우스 모델 사용, FXR이 장 종양 억제자임을 확인했습니다. [30]
나트륨 타우로 콜레이트로 FXR을 활성화하면 Apcmin / + 마우스에서 선종 형성이 현저하게 감소함을 보여 주었다.[31]
파네소이드 X 수용체 (FXR)는 담즙산 센서 역할을 합니다.
FXR은 콜레스테롤 및 트리글리 세라이드 대사 담즙에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다.
FXR은 주로 위장관, 간 및 신장에서 발현됩니다.
뮤린 FXR (Nr1h4)은 소장과 결장에서 높은 수준으로 발현되는 반면 인간 FXR (NR1H4)은 결장에서 중간 수준으로 발현되는 것으로 나타났습니다.
FXR 발현은 주로 회장과 결장의 장 상피를 감싸는 완전히 분화된 세포에 국한됩니다.
대장암 쥐모델에서 FXR 메신저 RNA (mRNA) 수준은 인접한 정상 점막에 비해 종양 조직에서 하향 조절되었습니다.
동일하게 가족성 선종성 용종증 (FAP) 증후군 환자에서 FXR mRNA 발현은 정상 조직과 신생물 조직에서 감소했습니다.
인간 CRC 세포주에서 HT-29 세포, 야생형 APC 단백질 유도 FXR 발현을 복원하여 APC가 FXR 발현을 직접 또는 간접적으로 조절할 수 있음을 시사합니다.
여러 연구에 따르면 대장 발암에서 FXR의 역할은 다인성입니다.
FXR 하류에서 Wnt 신호 전달 및 세포 사멸의 중요성을 보여 주었다.
FXR은 기저 증식 장 세포의 확장과 함께 Wnt 신호 전달을 촉진하고, 아폽토시스 능력이 있는 정점 상피의 수반되는 감소를 촉진합니다.
FXR이 CRC 세포에서 활성화되면 세포 자멸사 유도로 인해 유전적으로 변형된 종양 세포가 제거됩니다.
동일한 연구자들은 FXR 활성화가 FAS, BAK1, P21, KLF4, FADD, CAS9 및 P27을 포함한 여러 pro-apoptotic 유전자의 발현을 증가 시켰음을 보여주었습니다. [ 30 ]
FXR 결핍은 cyclin D1 및 IL-6의 상향 조절과 함께 장 세포 증식을 증가시키는 것으로 나타났습니다.
또한, 타우로콜산 나트륨은 FXR을 활성화시켜 장 종양 형성을 억제하여 Shp 발현을 증가시키고 결과적으로 사이클린 D1을 하향 조절하는 것으로 나타났다. [ 31 ]
몇 가지 다른 잠재적 메커니즘이 장 종양 발생의 FXR 억제를 설명할 수 있습니다. [ 38 ]
FXR과 EGFR 사이의 Src-매개 교차 대화가 시험관 내 인간 장 세포 증식 및 누드 마우스에서 인간 결장암 이종 이식의 성장을 억제함을 보여 주었다. [ 39 ]
FXR은 마이크로 RNA-22에 대한 전사 인자와 같은 침묵 대장암 세포에서 유전자 발현 사이클린 종양 억제임을 보여줬다.
염증과 관련된 장 신 생물에서 FXR의 활성화는 장 핵인자-kB 신호를 활성화하는 pro-in-ammatory 사이토카인에 의해 억제됩니다. [ 40 ]
연구자들은 FXR이 염증을 억제할뿐만 아니라 염증 반응의 표적이 되어, 감소된 FXR 활동이 염증 억제를 덜 일으키는 악순환을 초래한다고 결론지었습니다. [ 41 ]
또한 PPARα-UGT의 활성화가 가능하여 장내 종양 촉진 장내 FXR-FGF15 / 19 - 피드백 및 악화를 억제 실험 대장염 축 것으로 나타났다.
마우스에서, PPARα 녹아웃 및 재조합 FGF19 치료는 덱스트란 설페이트나트륨 유도 대장염을 강력하게 약화시켰다. [ 41 ]
결장암은 종종 탄수화물과 포화 지방산이 풍부한 서양식 식단과 관련이 있습니다.
서양식 식단을 섭취하는 피험자와 CRC 환자는 대부분 리토콜산 (LCA) 및 데옥시콜산 (DCA)과 같은 대변 2차 담즙산 수치가 높아 담즙산이 결장 발암에 기여하는 요인으로 작용합니다.
논란의 여지가 있지만 장 담즙산 수치를 증가시키는 담낭 절제술은 사람을 CRC에 걸리게 할 수 있습니다
그럼에도 불구하고 최근 증거에 따르면 FXR은 담즙산 독립적 메커니즘을 통해 장 종양 형성을 억제합니다.
담즙산 수치 상승이 아닌 FXR 결핍이 장 종양 형성에 대한 감수성을 매개한다는 것을 보여 주었다. [ 51 ]
담즙산의 종양 촉진 활성은 장에서 FXR을 활성화하는 능력의 기능으로 발생하지 않습니다. [ 29 , 51 ]
DCA 및 LCA를 포함한 여러 담즙산이 EGFR의 전사 활성화를 통해 대부분의 결장암 및 인간 결장암 세포에서 과발현 되는 M3 무스카린 수용체와 상호 작용하여 결장 발암 및 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났습니다. [ 52 - 55 ]
장 종양 억제자로서의 FXR의 역할은 담즙산에 의해 직접 매개되지 않을 수 있지만, FXR 활성화는 독성 담즙산의 변형 및 배설을 매개하는 해독 효소의 전사 유도에 의해 종양 억제 효과를 가질 수 있습니다.
흥미롭게도, 종양 억제 간암 (간세포 암종)에서 FXR의 역할은 담즙산에 의해 매개 될 수있다. [ 56 - (59) ]
담즙산 합성, 포도당 및 지방 대사의 마스터 조절자인 것 외에도 최근 연구 데이터는 장 발암, 세포 증식 및 종양 성장에서 종양 억제자로서 FXR의 새롭고 중요한 역할을 보여줍니다.
FXR은 결장 종양 세포에서 상당히 하향 조절되기 때문에 FXR 발현을 복원하거나 재활성화하는 것은 치료 전략을 제공 할 수 있습니다.
또한, 정상 장 상피 세포가 높은 수준의 FXR을 발현하기 때문에 약리학적 FXR 작용제는 특히 유전성 CRC (예 : FAP 및 린치 증후군)를 포함하는 고위험 집단에서 효과적인 화학 예방제일 수 있습니다.
FXR 활성화와 관련된 전신 독성을 피하기 위해 (예 : 6E-CDCA는 가려움증을 유발할 수 있음) 펙사라민과 같은 장 특정 FXR 작용제가 특히 유용할 수 있습니다. [ 60 ]. [ 19 ]
대사 질환, 위장암 및 간암에서 파네소이드 X 수용체의 역할
간과 장의 파네소이드 X 수용체 (FXR) 신호는 장내 담즙산 순환과 지질 및 포도당 대사를 조절합니다.
간 FXR의 활성화와 장 FXR의 억제는 모두 비만 관련 대사 질환에 유익한 영향을 미칩니다.
전사 인자로서 FXR은 위장암 및 간암과 관련된 종양 억제제의 발현을 직접 조절합니다.
간세포 암종에서 FXR의 보호 역할은 주로 담즙산 항상성의 간 조절에 달려 있습니다.
조직 특이적 FXR 작용제 및 길항제는 대사 질환 및 암에 대한 잠재적인 임상 약물로 탐색되어야 합니다.
장내 미생물 유래 담즙산 대사는 치료 전략 개발을 위한 신약 표적으로 고려되어야 한다.
파네소이드 X 수용체는 종양 세포의 골 모방에서 그 역할을 통해 유방암의 골 편향의 마커로 사용됩니다.
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07106-7
골격은 유방암에 대한 최초이자 가장 흔한 먼 전이 부위입니다.
이러한 전이는 암 관리를 복잡하게 하여 상당한 이환율을 유발하고 환자의 생존을 감소시킵니다.
Osteomimetism은 유방암 세포의 osteotropism의 복잡한 과정의 일부입니다.
최근 데이터는 Farnesoid X Receptor (FXR)가 유방암의 전환과 진행에 관여한다는 것을 나타냅니다.
원거리 전이가 발생한 81명의 유방암 환자 시리즈에서, 우리는 원발성 유방 종양에서 FXR 발현과 특히 조직학적 등급 3 종양이 있는 환자에서 골 전이 발생 사이에 강한 상관 관계를 발견했습니다.
시험관 내 연구에서 Chenodeoxycholic acid (CDCA)에 의한 FXR 활성화는 수많은 뼈 단백질의 발현을 증가 시켰습니다.
리토콜산과 z-구글스테론에 의한 FXR 억제는 뼈 단백질 발현을 감소시켰다.
FXR에 대한 Short Hairpin RNA (ShRNA)는 유방암 세포의 골 모방술에서 FXR의 관여를 확인했습니다.
일부 최근 연구는 핵 수용체 FXR이 암의 발달과 진행에 역할을 한다는 것을 증명합니다.
그러나 이러한 연구의 결과는 모순적이며 일부는 FXR의 발암성 기능을 입증한 반면 다른 연구에서는 FXR을 종양 억제자로 제시합니다
유방암에서 일부 조사에 따르면 FXR은 악성 세포 증식을 증가시키고 전이 활성을 촉진할 수 있는 종양 유전자로 작용합니다.
실제로 일부 연구에서는 높은 FXR 발현과 Ki-67에 의해 입증된 세포 증식률 증가사이의 상관 관계를 보여줍니다.
대조적으로, 다른 저자들은 반대 결과를 강조하고 FXR이 운동성, 침입 능력 및 종양 세포 증식 속도를 현저하게 감소시켰다는 것을 증명했습니다 [ 36 , 37 ].
더욱이, 이러한 연구는 FXR이 종양 세포의 세포 사멸을 유도할 수도 있음을 시사했다.
담즙산은 FXR의 생리학적 리간드이며 CDCA는 가장 강력한 작용제입니다 [ 42].
우리의 실험은 CDCA에 의한 자극 후 두 세포주에서 FXR 발현의 증가를 보여 주었으며, 이는 핵 수용체의 상향 조절을 시사합니다.
대부분의 호르몬 수용체는 에스트로겐 및 인슐린 수용체와 같은 리간드에 의해 활성화된 후 하향 조절됩니다.
FXR 길항제는 수많은 천연 및 합성 물질입니다 [ 31 ].
Guggulsterone은 아시아 나무 Commiphora wightii의 수지에서 추출한 식물성 스테롤이며 비만, 간 질환 및 대규모 종양을 치료하기 위해 수세기 동안 전통 의학에서 소비되어 왔습니다.
이 분자는 종종 전임상 in vitro 및 in vivo 연구에 사용되며 FXR 활성과 종양 크기가 감소하는 것으로 나타났습니다.
두 번째로 사용한 FXR 억제제는 LCA였습니다.
그것의 경쟁 억제 능력은 FXR 활성화 경로에 전념하는 연구에서 문서화되었습니다.
실제로 FXR에 대한 친화력은 소수성에 따라 달라지며 LCA는 CDCA보다 소수성입니다.
뼈는 암세포, 특히 유방암과 전립선 암에서 나오는 암세포에 자주 침범됩니다.
우리는 CDCA에 의한 FXR 활성화가 RUNX2 및 기타 뼈 단백질의 증가를 유도함을 보여주었습니다.
반대로 Z-guggusterone과 LCA를 단독으로 사용하면 뼈 단백질의 발현이 변하지 않았습니다.
그러나 CDCA와 함께 이 두 이펙터는 CDCA의 긍정적인 자극을 억제했습니다.
FXR에 대한 shRNA를 사용하여 FXR이 유방암 세포의 골 모사를 자극했음을 보여주는 결과를 검증했습니다.
이 연구는 CDCA 처리후 세포 외 기질과 관련된 칼슘의 증가를 입증했습니다.
FXR 활성화는 또한 뼈 마커 (OPN, OC 및 BSP)의 증가를 유도했으며 이 자극은 구글스테론에 의해 억제되었습니다.
비타민 D 수용체 및 에스트로겐 수용체와 같은 다른 많은 핵 수용체가 RUNX2를 활성화합니다.
본 연구에서 테스트된 두 유방암 세포주 (MDA-MB-231 및 MCF-7)는 FXR 작용제에 의해 시뮬레이션되거나 길항제에 의해 억제되었을 때 뼈 세포와 매우 유사한 패턴을 나타냈습니다.
실제로, 이러한 악성 유선 세포주는 FXR 활성화 후 뼈 단백질을 과발현했습니다.
이것은 유방암 세포가 뼈에서 전이되는 경향을 설명할 수 있습니다.
그러나 에스트로겐이 RUNX2와 다른 뼈 단백질을 자극한 것은 놀라운 일이 아닙니다.
실제로 에스트로겐은 뼈 항상성 및 골아 세포 분화에 필수적이며 뼈 흡수를 억제합니다 [ 27 , 53 ].
또한 ER은 RUNX2 프로모터와 상호 작용하여 유전자 전사를 자극합니다 [ 27 ].
마지막으로, 최근 연구는 RUNX2가 유방암 세포와 뼈 미세 환경 간의 상호 작용에 중요한 역할을한다는 것을 증명했습니다.
저자들은 BSP가 일부 원발성 유방 종양에서 관찰된 미세 석회화와 관련이 있으며 골 전이를 촉진한다는 것을 입증했습니다.
그들은 또한 종양 세포의 침입과 진행 과정에서 BSP의 관여를 지적했습니다 [ 54 , 55 , 56 ].
전체적으로 임상 데이터는 유방암에서 FXR 발현 및 뼈 전이의 발생과 관련이 있습니다.
MDA-MB-231에서 CDCA에 의한 FXR 활성화는 아마도 고전적인 RXR 핵 수용체와 함께 이량체화를 유도합니다.
이종 이합체는 RUNX2의 전사를 활성화하여 골 기질 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 유도합니다.
LCA 및 Z-guggulsterone은 FXR 활성화를 억제하고 이 메커니즘에서 FXR의 역할을 검증합니다.
MCF-7 세포에서 RUNX2의 transactivation은 두 가지 경로에 의해 유도될 수 있습니다.
에스트로겐을 사용하면 ER이 활성화되고 다른 ER과 이합체화됩니다.
이 동종이량체는 RUNX2의 합성을 유도합니다.
안티 에스트로겐은 이 효과를 예방하고 증명합니다.
CDCA 처리의 경우, FXR은 PLA 분석에 의해 입증된 바와 같이 활성화되고 ER과 이합체화됩니다.
이종이량체 FXR-ER는 RUNX2 발현을 트랜스 활성화 합니다.
Tamoxifen과 fulvestrant는 ER을 표적으로 삼아 이 작용을 억제합니다.
유방암 세포주에서 뼈 단백질 합성 조절.
MDA-MB-231 세포에서 CDCA는 FXR에 결합합니다.
FXR은 다른 핵 수용체와 이합체화하여 뼈 단백질 합성을 활성화합니다.
MCF-7 세포에서 에스트로겐은 ER에 결합하고 다른 에스트로겐 수용체와 이합체화합니다.
CDCA가 사용되어 FXR을 결합하면 FXR은 ER과 이합체화됩니다.
동종이량체 ER-ER 및 이종이량체 FXR-ER는 모두 뼈 단백질 합성을 활성화합니다.
MDA-MB-231 세포 : 삼중음성 유방암 세포.
MCF7 세포 : 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 양성-ER 및 PR
결론
임상 연구 결과는 유방 원발성 종양에서 FXR의 발현과 이러한 악성 세포가 골 전이를 일으키는 경향 사이의 관계를 지적합니다.
유방암 세포주 (MDA-MB-231 및 MCF-7)에 대해 수행된 시험관 내 연구는 이러한 종양 세포가 FXR 작용제에 의해 시뮬레이션되거나 길항제에 의해 억제될 때 뼈 세포와 매우 유사한 패턴을 보임을 보여줍니다.
실제로, 이러한 악성 유선 세포주는 FXR 활성화 후 뼈 단백질을 과발현했습니다.
이 osteomimetism은 유방암 세포가 뼈에서 전이되는 경향을 설명할 수 있습니다.
따라서 FXR은 뼈 전이를 예측하는 새로운 마커이자 유방암 치료의 새로운 표적으로 간주되어야합니다.
비소세포 폐암(NSCLC)의 병인에서 파네소이드 X 수용체의 역할
https://www.hindawi.com/journals/crj/2020/9137251/
최근 몇 년 동안 FXR이 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지 천식 및 특발성 폐 섬유증과 같은 다양한 호흡기 질환의 병인에 광범위하게 관여한다는 여러 연구가 있습니다.
또한 FXR이 신체의 담즙산 대사를 조절하고 기도와 폐에 항 염증 및 섬유소 효과를 발휘할 수 있다는 사실이 여러 연구에서 확인되었습니다.
게다가, FXR은 일부 호흡기 질환에 대한 잠재적인 치료 표적으로 사용될 수 있습니다.
예를 들어, FXR은 비소세포성 폐암 (NSCLC)의 발생과 발달을 촉진하기 위해 신체의 염증 반응과 면역 반응의 균형을 조절함으로써 종양 미세 환경을 조절할 수 있으며, 따라서 NSCLC의 면역 요법의 잠재적 표적으로 간주됩니다.
파네소이드 X 수용체 (FXR)는 Nr1h4 유전자에 의해 암호화된 리간드 활성화 전사인자입니다.
이 전사인자는 핵 수용체 수퍼 패밀리의 담즙산 수용체에 속합니다 .
FXR은 내부 환경의 안정성과 간 및 장을 포함한 다양한 기관의 무결성을 유지하는데 중요한 역할을 합니다.
많은 연구에서 FXR이 담즙산 , 콜레스테롤 , 지질 , 포도당의 대사와 장내 세균총의 조절에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었습니다 .
또한 담즙 정체 , 알코올성 간 질환 , 원발성 담즙성 간경변 , 염증성 장 질환 , 죽상 동맥 경화증, 심지어 위장관 및 기타 악성 종양 .
비소세포 폐암
FXR은 면역 매개 질환 하위 집단에서 염증 및 면역 반응의 조절자로 간주됩니다.
리간드-활성화 전사 인자로서 FXR은 FXR 반응 요소 (FXRE)에 결합하여 표적 유전자의 전사를 제어할 수 있다 .
여러 연구에서 건강한 대조군에 비해 NSCLC 환자의 FXR이 현저하게 증가하고 그 발현 수준이 좋지 않은 임상 결과와 양의 상관 관계가 있다고 보고했습니다 .
FXR은 NSCLC 세포에서 CCND1의 프로모터에 동원될 수 있고 그 전사를 활성화할 수 있습니다.
CCND1 전사는 cyclin D1의 전사 발현을 상향 조절하여 세포주기에서 G1 /S상 전이 과정을 단축한 다음 NSCLC 세포의 성장을 촉진할 수 있습니다.
FXR은 또한 종양 미세 환경, 특히 면역학적 특성을 조절함으로써 NSCLC의 발달을 촉진할 수 있습니다.
NSCLC 세포 모델에서 FXR을 녹다운하면 PD-L1의 발현이 증가하는 반면 FXR의 과발현은 NSCLC 세포에서 PD-L1 발현의 하향 조절을 유도한다는 것을 발견했습니다.
이러한 결과는 FXR이 PD-L1 프로모터에서 추정 FXRE에 결합함으로써 NSCLC 세포에서 PD-L1의 발현을 억제함을 나타냈다.
이 프로모터는 NSCLC에서 FXR은 높고 PD-L1은 낮은 면역 치료 요법을 위한 잠재적 표적으로 사용될 수 있습니다 .
요약하면, FXR은 NSCLC의 진행에 발암성 역할을 합니다.
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