네오알바코놀은 EGFR 매개 VEGF 생성을 억제하여 혈관신생과 종양 성장을 억제합니다.
Molecular Carcinogenesis ( IF 4.784 ), 공개 날짜: 2016-12-21 , DOI: 10.1002/mc.22602
Albatrellus confluens에서 파생된 Neoalbaconol은 이전 연구에서 항암 활성을 나타내었습니다.
데이터는 네오알바코놀이 유방암 세포의 증식을 억제하고 세포자멸사를 유도할 수 있음을 입증했습니다.
또한, 네오알바코놀은 시험관 내에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)로 유도된 인간 제대 혈관 내피 세포(HUVEC) 증식, 이동, 침습 및 모세관 유사관 형성을 시험관 내에서 억제하고 생체 내에서 종양 혈관신생을 감소시켰습니다.
VEGF 수용체 활성화 및 다운스트림 신호 전달 캐스케이드 활성화는 네오알바코놀에 의해 억제되었습니다.
또한, 네오알바코놀은 EGFR 매개 VEGF 생성을 차단했습니다.
EGFR 과발현은 네오알바코놀 유도 VEGF 감소를 역전시켰고, 네오알바코놀의 항혈관신생에서 EGFR 억제의 중요성을 확인했습니다.
또한, 네오알바코놀은 생체 내 유방암 이종이식 모델에서 종양 성장 및 종양 혈관신생을 억제했습니다.
종합하면, 이러한 결과는 네오알바코놀이 혈관 내피 세포에 대한 직접적인 억제 효과와 암세포에서 혈관 신생 인자의 감소를 통해 종양 혈관 신생 및 성장을 억제할 수 있음을 나타냅니다.
[참고문헌] https://en.x-mol.com/paper/article/1212912594061172736
그림7. NA 항암 활성의 모델을 나타내는 개략도.
NA : Neoalboconol.
NA는 PDK1을 표적으로 하고 다운스트림 Akt, mTOR 및 HK2 단백질 표적을 억제하여 세포 에너지 위기를 초래하는 것으로 제안됩니다.
스트레스로 활성화된 JNKs에 의해 유도된 자가포식은 NA 처리된 세포에서 생존 이점을 제공할 수 있지만 이러한 에너지 고갈에 대한 반응으로 세포자멸사 및 괴사성 세포 사멸을 방지할 수 없었습니다.
NA: Neoalbaconol. Albatrellus yasuda(회청색새방패버섯) 에서 분리된 새로운 저분자 화합물.
NA는 apoptotic(세포자멸사) 및 necroptotic 세포 죽음을 유도할 뿐만 아니라 autophagy를 유발했습니다.
암세포는 거의 항상 아폽토시스 유도에 결함이 있어 항암제 내성을 유발하고 대안적인 비-아폽토시스 세포사를 유도하면 암세포, 특히 아폽토시스-결함 암세포에서 치료적 이점을 제공할 수 있습니다.
동시에, 다중 세포 사멸 경로의 활성화는 단일 사멸 모드 사멸로 인한 화학요법 내성 결과를 극복하는데 도움이 될 수 있습니다.
세포 사멸과 괴사가 NA의 죽음을 유도하는 효능에 책임이 있는 반면, 괴사는 NPC 세포에서 NA로 인한 세포 사멸에 더 중요할 수 있음을 발견했습니다.
자가포식 소포는 괴사세포에서 흔히 관찰되기 때문에 일부 연구자들은 자가포식이 괴사의 주요 기전이라고 제안합니다.
세포 생존력에서 자가포식의 역할은 상황에 따라 달라지는 것으로 보고되지만 여전히 논란의 여지가 있습니다.
몇몇 연구자들은 세포가 다양한 스트레스에 노출될 때 JNK가 활성화되어 자가포식을 유도한다는 것을 입증했습니다.
일부 연구에서는 암세포가 빠른 세포 성장을 지원하는 에너지원으로 자가포식을 이용할 수 있다고 제안합니다.
이는 자가포식이 에너지 고갈로부터 세포를 보호하는 생존력으로 작용함을 의미합니다.
이 연구는 NA로 인한 대사 스트레스에 대한 반응으로 자가포식이 JNKs 경로에 의해 활성화된다는 것을 발견했습니다.
NA 유도 autophagy는 apoptosis와 독립적으로 발생했으며 암세포에서 necroptosis의 실행과 관련이 없었습니다.
JNKs 억제제 또는 3-MA에 의한 자가포식의 억제는 NA로 인한 세포 사멸을 현저하게 촉진할 수 있으며, 이는 자가포식이 이러한 에너지 고갈된 세포에 생존 이점을 제공함을 시사했습니다.
잘 알려진 바와 같이 고형 종양 덩어리의 중심에는 혈관이 없고 암세포는 일반적으로 충분한 에너지 물질 공급이 부족합니다.
따라서 이러한 에너지 부족 상태에서 자가포식에 의해 제공되는 생존력은 암세포에 더 중요할 수 있습니다.
그러나 이러한 세포에서 에너지 생성 해당 경로를 억제하여 에너지 부족이 악화되면 자가포식이 비가역적인 세포 사멸로부터 세포를 구출하지 못할 수 있습니다.
따라서 이 연구에서 자가포식은 생존에 이점을 제공했지만 NA로 인한 에너지 고갈과 돌이킬 수 없는 세포 사멸을 되돌릴 수는 없었습니다.
이 연구는 암세포와 마우스 모델에서 새로 확인된 천연 화합물 NA의 항종양 효과를 입증한 최초의 연구입니다.
PDK1 및 그 다운스트림 PI3-K/Akt 경로를 표적으로 하는 NA의 능력은 발암성 신호 전달 네트워크, 특히 암세포의 에너지 대사 및 세포 사멸 캐스케이드 신호 전달 경로에서 NA의 간섭 기능을 드러냈습니다( 그림 7 참조)
Warburg 효과뿐만 아니라 항 세포 사멸 과정에 관여하는 조절 인자인 HK2는 NA 처리 세포에서 억제되어 에너지 위기를 초래하여 결국 세포 사멸 및 괴사를 초래했습니다.
autophagy는 NA 매개 에너지 고갈 스트레스에서 생존 이점을 제공할 수 있지만 여전히 NA 유도 세포 사멸을 되돌릴 수 없습니다.
이러한 발견을 통해 우리는 PDK1-PI3-K/Akt-에너지 대사 경로를 표적으로 함으로써 NA가 암 치료 및 화학 예방을 위한 선도적인 화합물이 될 수 있다고 제안합니다.
참고로 컴퓨터 기반 표적 스크리닝을 사용하여 PDK1은 NA의 직접적인 표적으로 식별되었습니다.
PDK1은 여러 세포외 자극 매개 경로에서 중요한 조절자이며 Akt 활성화에 역할을 합니다.
PDK1 신호 전달 경로는 인간 암세포에서 거의 항상 과활성화되어 항암 요법의 이상적인 표적이 됩니다.
최근 몇 년 동안 PDK1의 많은 소분자 억제제가 개발되었습니다.
[참고문헌] https://www.nature.com/articles/cddis2013324
회청색 새방패버섯
| Neoalbatrellus yasudae (Lloyd) Audet Albatrellus yasudae (Lloyd) Pouz. |
| 문 : 담자균문(Basidiomycota) 아문 : 주름균아문(Agaricomycotina) 강 : 주름균강(Agaricomycetes) 목 : 무당버섯목(Russulales) 과 : 미상 속 : 새방패버섯속 |
• 형태
균모는 지름 2~7cm, 거의 원형, 처음에는 둥근 산 모양이다가 편평하게 퍼진다. 표면은 진한 청남색, 건조하면 푸른색을 잃고 암갈색이 된다. 표면에 점질성이 있고 니스를 칠한 것처럼 광택이 있다. 살은 백색, 속이 차 있다. 관공은 백색, 길이 2~3mm, 구멍은 둥글고 작다. 자루는 길이 3~6cm, 굵기 3~12mm, 유백색이며 중심생-편심생. 포자는 4.5~5×4μm, 타원형, 표면이 매끈하고 투명하다.
• 생태
가을 / 소나무와 혼합된 잡목림의 지상에 군생한다. 식용이다.
• 분포
한국, 일본
다발 방패버섯
| Albatrellus confluens (Alb. & Schw.) Kotl. & Pouz. |
| 문 : 담자균문(Basidiomycota) 아문 : 주름균아문(Agaricomycotina) 강 : 주름균강(Agaricomycetes) 목 : 무당버섯목(Russulales) 과 : 방패버섯과(Albatrellaceae) 속 : 방패버섯속 |
• 형태
자실체는 자루가 있다. 보통 관공의 밑동에서 여러 개가 엉켜 자라며 직경 20cm 이상에 달하는 큰 집단이 되기도 한다. 균모는 부채꼴-혀 모양이다가 서로 눌려서 현저히 일그러지기도 한다. 개별 균모의 폭은 5~10cm, 두께 1~3cm 정도이며 표면에 털이 없고 밋밋하다. 색은 황백색 또는 살색이다. 가장자리는 얇고 물결 모양으로 구불구불하다. 살은 흰색-크림색이다.
관공은 자루에 대하여 내린 관공이며 길이 1~5mm로 흰색-크림색이다. 구멍은 원형 또는 다각형이고 2~4개/mm. 자루는 길이 3~10cm, 굵기 1~3cm로 균모의 가장자리 쪽에 붙는다. 포자는 크기 4~5.2×3~3.5μm, 광타원형에 표면이 매끈하고 투명하다. 기름방울이 있다.
• 생태
늦여름~가을 / 소나무 숲이나 전나무, 독일가문비나무 등 침엽수림의 땅에 난다. 식용하는 경우도 있으나 두드러기 등 부작용이 있다.
• 분포
한국, 중국, 일본, 유럽, 북미
[네이버 지식백과] 다발방패버섯 (한국의 균류 5, 2020. 04. 13., 조덕현)
Grifolin은 PGC1α와 Fra-1/LSF-MMP2/CD44 축 사이의 상호작용을 억제하여 종양 세포의 부착과 이동을 억제합니다.
네오알바코놀은 PTEN을 상향 조절하여 인간 담관암 세포의 세포 성장을 억제합니다.
Grifolin은 ERK1/2를 직접 표적으로 하여 암 세포 전이를 후성유전적으로 억제합니다.
암 화학 예방 및 화학 요법에서 천연물에 의한 키나제 활성 표적의 역할(검토).
네오그리폴린에 의한 AKT 신호전달 경로의 억제를 통한 세포자멸사 예측.
조직 침범 및 전이: 분자, 생물학적 및 임상적 관점.
네오알바코놀은 RIPK 의존 자가분비 TNFα와 ROS 생산을 조절하여 괴사를 통해 세포사를 유도합니다.
담자균류 Albatrellus confluens의 배양에서 1개의 새로운 ergostane 유형 스테로이드 및 3개의 새로운 프탈라이드 유도체.
네오알바코놀은 PDK1-PI3-K/Akt 신호전달 경로를 표적으로 하여 암세포에서 에너지 고갈과 다중 세포 사멸을 유도합니다.
DAPK1은 잠재적인 항종양 천연 제품인 그리폴린에 의해 유도된 인간 비인두 암종 세포에서 G1 단계 정지를 매개합니다.
강력한 항종양 천연물인 그리폴린은 비인두 암종 세포에서 p53을 통해 사망 관련 단백질 키나제 1 DAPK1을 상향 조절합니다.
담자균류 Albatrellus confluens의 배양에서 얻은 2개의 새로운 cleistanthane diterpenes와 새로운 isocoumarine.
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식물 유래 소분자 알바코놀은 NF-카파B 활성화를 손상시켜 LPS 유발 전염증성 사이토카인 생성 및 수지상 세포의 항원 제시를 억제합니다.
담자균류 Albatrellus confluens의 새로운 메로테르페노이드 색소.
버섯 Albatrellus confluens의 잠재적인 항종양 천연 제품인 Grifolin은 ERK1/2 경로를 통해 G1 단계에서 세포 주기 정지를 유도합니다.
중국의 고등 진균류의 이차 대사 산물과 생물학적 활성.
Grifolin은 인간 골육종 세포에서 PI3K/AKT 신호 전달 경로의 억제를 통해 세포자멸사를 유도합니다.
담자균류 Albatrellus confluens의 새로운 폴리엔 파이론인 Aurovertin E.
버섯 알바트렐루스 컨플루엔스(Albatrellus confluens)의 잠재적인 항종양 천연 제품인 그리폴린은 시험관 내에서 세포자멸사를 유도하여 종양 세포 성장을 억제합니다.
담자균류 Albatrellus confluens의 알바코놀이 DNA 토포이소머라제 II 매개 DNA 절단 및 이완에 미치는 영향.
버섯 Albatrellus confluens의 알바코놀은 기니피그 기관의 수축과 탈감작을 유도합니다.
버섯 Albatrellus confluens의 피라딘 파생물.
Neoalbaconol : C22H34O3
Grifolin : C22H32O2
